周運翱,田曉花,李俊南,楊志云,賈王彥,吳國安

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會，北京 100015，zhouyunao1982@163.com)

近年來，國家先后出臺了多項鼓勵新藥創(chuàng)制的政策。利好政策和新藥研發(fā)全球化不僅促進了我國I期臨床試驗的發(fā)展，而且對我國藥物臨床試驗質(zhì)量及倫理審查提出了更高標(biāo)準(zhǔn)和要求。I期臨床試驗是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗，觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)[1]。但是，新藥初次應(yīng)用于人體的過程，因為無相關(guān)的臨床使用經(jīng)驗，對受試者存在一定潛在的、未知的風(fēng)險。I期臨床試驗受試對象一般為健康人，年齡18～45歲，是社會和家庭的新生力量和主要力量[2]，并且健康受試者無法獲得治療獲益，多以快速獲得經(jīng)濟來源為唯一的目的[3]。因此，對新藥I期臨床試驗實施過程中受試者權(quán)益的關(guān)注尤為重要。倫理委員會對臨床試驗的倫理審查是保障臨床試驗質(zhì)量，保護受試者權(quán)益的核心手段之一[4]。本文通過對某醫(yī)院近4年倫理委員會審查的新藥I期臨床試驗實施過程中的SAE報告、不依從/違背方案報告、年度/定期跟蹤審查報告、受試者抱怨等進行回顧性分析，總結(jié)在試驗實施過程中存在的倫理問題，研究解決方法，探索健康受試者權(quán)益保護的策略，以期促進臨床試驗質(zhì)量的提高。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2016年10月至2019年9月某醫(yī)院倫理委員會審查的所有I期臨床試驗病房上報的SAE、不依從/違背方案、年度/定期跟蹤審查、受試者抱怨等資料、信息。

2016年10月至2019年9月，某醫(yī)院倫理委員會受理并審查的I期臨床試驗項目79項，其中BE試驗70項，藥代動力學(xué)試驗9項；啟動開展的項目67項，其中BE試驗59項，藥代動力學(xué)試驗8項；篩選受試者7817人次，入組健康受試者2818人次，其中男性1715人次，女性1103人次；年齡分布18～55周歲。

1.2 研究方法

依據(jù)原國家食品和藥品監(jiān)督管理局(SFDA)《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》、原國家衛(wèi)計委《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》以及《赫爾辛基宣言》等法規(guī)指南，對倫理委員會受理審查的SAE報告、不依從/違背方案報告、年度/定期跟蹤審查報告、受試者抱怨等進行分類，結(jié)合倫理審查方式、審查結(jié)果、研究者整改情況等，分析相應(yīng)責(zé)任主體、對受試者風(fēng)險/權(quán)益以及研究結(jié)果的影響。對不依從/違背方案報告按嚴(yán)重程度進行分類，分為輕微和重要兩級[5]。

運用Excel表錄入發(fā)生的例次，用SPSS22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用率表示。

2 結(jié)果

2.1 SAE報告及審查的基本情況

2016年10月至2019年9月，I期臨床試驗項目發(fā)生并上報倫理委員會共計4例次的SAE，該SAE為同一個受試者在某BE試驗過程中發(fā)生妊娠及終止妊娠手術(shù)，分別按照首次報告和隨訪/總結(jié)報告上報倫理委員會；倫理委員會進行了4次審查，采用快速審查的方式。

2.2 不依從/違背方案報告及審查的基本情況

2016年10月至2019年9月，某醫(yī)院倫理委員會受理不依從/違背方案報告共計418例次，其中研究者不依從/違背方案報告363例次(占86.84%)，受試者不依從/違背方案報告55例次(占13.16%)；輕微不依從/違背方案報告412例次(占98.56%)，重要不依從/違背方案報告6例次(占1.44%)。倫理委員會對這些不依從/違背方案報告進行了76次倫理審查，其中會議審查12次，快速審查64次。這些不依從/違背方案大部分為研究者造成的試驗操作超窗、病房管理、樣本處理、藥品管理不規(guī)范等；可能影響受試者風(fēng)險/受益的不依從/違背方案僅占9.17%。見表1，表2。

表1 近4年不依從/違背方案發(fā)生原因、嚴(yán)重程度及倫理審查分布情況表(n，%)

表2 各類別不依從/違背方案在項目中分布情況表

2.3 年度/定期跟蹤審查報告及審查的基本情況

2016年10月至2019年9月，某醫(yī)院倫理委員會受理并審查年度/定期跟蹤審查報告共計99項次，其中會議審查23項次，快速審查76項次。跟蹤審查總體完成率63.06%，但按時提交年度/定期跟蹤審查報告的僅占42.47%。見表3。

表3 近4年年度/定期跟蹤審查報告及審查情況分布表

2.4 受試者抱怨報告及審查的基本情況

2016年10月至2019年9月，某醫(yī)院倫理委員會受理并審查受試者抱怨共計15人次，主要分布于2017年和2018年，分別為受試者補貼發(fā)放不及時13人次，試驗后出現(xiàn)生化指標(biāo)異常要求賠償2人次。倫理委員會對15例受試者抱怨進行了受理并及時審查，其中補貼發(fā)放不及時采取快速審查，生化指標(biāo)異常要求賠償?shù)牟扇h審查；處理受試者抱怨啟動受試者保護體系工作機制1次，聯(lián)合I期臨床試驗病房、機構(gòu)辦、財務(wù)處、醫(yī)務(wù)處等醫(yī)院受試者保護體系職能部門，集中討論并監(jiān)督I期臨床試驗病房進行整改落實。

3 倫理審查中存在的問題

3.1 研究者提交報告內(nèi)容不規(guī)范

由于某院I期臨床試驗病房近4年開展的項目大部分為等效性試驗，且多數(shù)項目是按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)要求，進行上市后藥物一致性評價研究，藥物的安全性和有效性已得到臨床驗證和保證。因此很少發(fā)生藥物不良反應(yīng)，試驗期間僅發(fā)生1例受試者妊娠(第二周期服藥出組時血妊娠檢查發(fā)現(xiàn))及終止妊娠的SAE。研究者在獲知后24小時內(nèi)報告?zhèn)惱砦瘑T會，但研究者對于妊娠事件是否應(yīng)該按照SAE報告的判斷與倫理委員會存在分歧，研究者出于審慎，堅持按照SAE報告。該SAE報告對于妊娠事件發(fā)生過程中受試者入組情況描述不詳細(xì)，且行終止妊娠手術(shù)的病程及隨訪總結(jié)報告描述不夠全面，不利于倫理委員會對受試者術(shù)后病情的評估和跟蹤，可能影響受試者權(quán)益保護。

不依從/違背方案報告的內(nèi)容過于簡單將直接影響倫理委員會對事件嚴(yán)重性的判斷增加并影響審查質(zhì)量[6]。發(fā)生的418例次不依從/違背方案報告中，大部分對于事件的描述過于簡單，報告內(nèi)容主要為某受試者漏查、多查某項檢測指標(biāo)或采血、服藥時間、生命體征檢查超窗幾秒鐘、幾分鐘等，并不包括違背發(fā)生的時間、原因、具體經(jīng)過以及研究者的判斷，如對受試者及研究結(jié)果有無顯著影響、判定依據(jù)等相關(guān)信息。年度/定期跟蹤審查報告大部分只是提交了年度/定期跟蹤審查報告表，而鮮有項目提交具體的進展報告，報告信息不夠全面、詳細(xì)。

3.2 研究者提交報告不及時，提交報告意識較弱

不管是不依從/違背方案報告，還是年度/定期跟蹤審查報告，I期臨床試驗項目普遍存在遲報、漏報的問題。大部分方案違背報告都是在數(shù)據(jù)統(tǒng)計階段或質(zhì)控員質(zhì)控、監(jiān)查員監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)后，提醒研究者上報倫理委員會。研究者上報方案違背及年度/定期跟蹤審查報告的意識不強。

從發(fā)生的418例次不依從/違背方案看，發(fā)生時間距離上報時間的間隔范圍為2～211天，均值為88.69天，中位數(shù)為76天。而發(fā)生的6例嚴(yán)重違背方案，其間隔時間范圍為57～78天，均值為70.67天，中位數(shù)為73天，這反映出研究者提交報告不及時或意識薄弱。同時，由于I期臨床試驗的風(fēng)險較高，年度/定期跟蹤審查頻率一般為3～6個月，且研究周期較短，對研究者提交報告的頻率及要求更高。因此，能否及時提交年度/定期跟蹤審查報告，不僅給研究者帶來不小的難度，進而影響倫理委員會對試驗進展風(fēng)險評估，也給倫理委員會辦公室增加了很大的工作壓力。過去4年中，研究者每年完成報告提交的比率不足70.00%，仍有3成的報告沒有提交，整體審查完成率63.06%；且按時提交報告的比率也只有42.47%。

雖然目前我國法規(guī)和指南中對不依從/違背或偏離方案的報告時限未曾與 SAE 報告一樣明確界定為24小時之內(nèi)，僅在《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(2016年)中寫明了及時報告[5]，但醫(yī)院倫理委員會SOP規(guī)定重要的不依從/違背方案報告需在發(fā)生后2周內(nèi)上報，輕微的1～2個月內(nèi)上報；年度/定期跟蹤審查報告需在跟蹤審查到期前1個月提交。倫理委員會通過研究者提交的報告保持對試驗的跟蹤管理，目的是為了對受試者風(fēng)險/受益以及試驗的科學(xué)性負(fù)責(zé)；如果錯過了報告時間或漏報，則失去報告的意義。

3.3 研究者對持續(xù)性、群發(fā)性的事件整改措施不力

由于Ⅰ期臨床試驗通常需要在一個時間段內(nèi)同時觀察多名受試者，因此受試者招募也多采用分批招募及篩選，集中獲取知情的方式[5]；同時集中入院、生命體征檢查、服藥、密集采血都嚴(yán)格按照方案時間節(jié)點順序進行，某一環(huán)節(jié)出現(xiàn)超窗或違反方案操作流程，都容易導(dǎo)致成批不依從/違背方案的發(fā)生。同時血標(biāo)本采集是I期臨床試驗的重要內(nèi)容之一[2]，藥物研究目的和試驗設(shè)計不同，血標(biāo)本采集的頻率不同，通常每例受試者血標(biāo)本采集次數(shù)10～30次，持續(xù)時間12～216小時[8]，且密集采血點時間誤差一般要求控制在3～5分鐘，容易導(dǎo)致持續(xù)不依從/違背方案的發(fā)生，并且具有群發(fā)性、聚集性的特點。如持續(xù)的采血超窗、實驗室檢查超窗、采血量不足/樣本處理不規(guī)范、漏查/多查項目/檢查不規(guī)范、違反試驗流程及病房管理、用餐超窗/攝入量不足等，不僅在同一個項目中發(fā)生比率很高，而且在多個項目中發(fā)生。

雖然大部分不依從/違背方案屬于輕微級別，占到98.56%，且以超窗類為主的不依從/違背方案超過70.00%，對受試者的風(fēng)險/受益不會造成顯著影響，但是可能會對試驗數(shù)據(jù)的真實性及科學(xué)性產(chǎn)生影響。對于這些不依從/違背方案，研究者的處理措施幾乎都為重新培訓(xùn)研究者或?qū)κ茉囌哌M行依從性教育并上報倫理委員會，沒有項目因持續(xù)的不依從/違背方案報告而修改方案。研究者作為臨床試驗的第一責(zé)任人，由研究者造成的方案違背占86.84%，因此研究者應(yīng)對此引起高度重視，針對這些問題，落實整改措施，盡量減少這類事件的發(fā)生。

3.4 受試者知情不充分，處理抱怨流程有待優(yōu)化

筆者在受理和審查受試者抱怨過程中，發(fā)現(xiàn)受試者對知情同意書中關(guān)于試驗流程、藥物不良反應(yīng)、權(quán)利與義務(wù)、賠償與補償?shù)葪l款了解不充分，甚至不知道知情同意書中留有倫理委員會辦公室及研究者的聯(lián)系電話；同時簽署知情的過程過于倉促，留給受試者閱讀和考慮的時間太短，且集體知情，研究者宣讀知情同意書過于簡單。受試者在自身權(quán)益受到傷害時，如何維護個人權(quán)益以及維權(quán)途徑并不清楚。如在塞來昔布膠囊BE試驗中，1例受試者完成第一周期(受試制劑組)后出現(xiàn)血脂異常，退出試驗；在后期2次隨訪檢查時指標(biāo)仍異常，受試者認(rèn)為是試驗藥物造成的，但研究醫(yī)生判斷與藥物無關(guān)。在與研究者多次溝通無果后，受試者先后給醫(yī)院醫(yī)患關(guān)系辦公室和院辦打電話投訴尋求解決，卻未在第一時間向倫理委員會反饋。獲得試驗補償是多數(shù)受試者參加試驗的主要目的，是受試者重要權(quán)益之一。而在早期的臨床試驗中，由于某醫(yī)院的兩個院區(qū)財務(wù)報銷流程不暢，導(dǎo)致多例受試者補貼不能按照約定時間及時發(fā)放，造成受試者抱怨的頻繁發(fā)生。在處理受試者抱怨過程中，研究者及研究護士與受試者之間存在溝通不暢的問題，甚至存在互相推諉的情況。醫(yī)院受試者保護體系辦公室在出現(xiàn)多例受試者因為補貼不能及時發(fā)放而產(chǎn)生抱怨后，及時啟動了體系管理工作機制，召集相關(guān)職能部門集中討論解決此事，給受試者滿意的處理結(jié)果。

3.5 受試者參加試驗動機多樣化，導(dǎo)致不良事件持續(xù)發(fā)生

由于社會經(jīng)濟地位及受教育程度不同、研究信息不對稱、對醫(yī)生的信任度不一等原因，導(dǎo)致健康受試者參加試驗的動機呈多樣化，如獲得試驗補償、利他主義、好奇心、社會交往、免費的健康照護等[9]；但目前大部分學(xué)者認(rèn)為獲得試驗經(jīng)濟補償是受試者參加試驗的主要動機，甚至出現(xiàn)以逐利為目的的“職業(yè)受試者”，使得I期臨床試驗面臨著受試者招募與管理困難、受試者研究依從性差等問題，甚至增加了受試者參加試驗的風(fēng)險。目前，我國參加I期臨床試驗的受試者多為社會無職業(yè)或無穩(wěn)定工作者，戶口多來源于農(nóng)村，社會經(jīng)濟地位及受教育程度相對較低，試驗藥物并不能使其獲得臨床受益，該類人群多以快速獲得經(jīng)濟來源為唯一目的，忽略試驗藥物可能對自身造成的隱患[10]，他們往往為了快速獲得更多的經(jīng)濟補償，選擇在未滿試驗要求間隔期參加篩選，并隱瞞試驗史、病史或變態(tài)反應(yīng)史等。某醫(yī)院I期病房在試驗篩選過程中就出現(xiàn)過2例受試者身份不符、冒用他人身份證和樣本頂替被發(fā)現(xiàn)后退出試驗的事件。另外還有3名受試者不服從病房管理，擅自離開病房以及在試驗中抽煙等行為，甚至有的受試者漏服、隱藏試驗藥物；也有一些受試者對于高脂餐服用依從性差導(dǎo)致能量攝入量不足。同時，試驗過程中還發(fā)生多例因為試驗補償問題造成的受試者抱怨事件。

4 對策

4.1 加強質(zhì)量控制體系建設(shè)，促進I期臨床試驗規(guī)范化管理

規(guī)范化的試驗管理，能夠降低試驗風(fēng)險，減少不良事件的發(fā)生，提高試驗質(zhì)量，并最大限度地保障受試者的權(quán)益。試驗管理包括人員管理、制度管理、設(shè)備管理、受試者管理、藥物管理、樣本管理、監(jiān)護管理、數(shù)據(jù)管理等，每個環(huán)節(jié)息息相關(guān)。建立良好的質(zhì)控體系是高水平試驗質(zhì)量的保障。雖然目前該醫(yī)院已經(jīng)建立了三級質(zhì)控體系，但受限于人員不足、信息化欠缺等，三級質(zhì)控體系不能較好運轉(zhuǎn)。加強對人力、設(shè)備、信息化建設(shè)的投入，同時加強對研究方案科學(xué)性設(shè)計與審查、研究人員全方面培訓(xùn)，提高研究人員對試驗流程的熟悉程度及方案依從性，減少各類常見不依從/違背方案的群發(fā)性發(fā)生，提高研究者對各類報告及時提交的依從性。申辦方對違規(guī)事件進行根源分析并實施避免再次發(fā)生的防范措施，同時應(yīng)考慮使用人為因素分析和分類系統(tǒng)，目的在于區(qū)別人為因素和其他因素，以便更好地制定對應(yīng)的防范措施[7]。加強對試驗的監(jiān)查，質(zhì)控部門加強對試驗的質(zhì)控，如試驗前、試驗中、試驗后質(zhì)控，有因質(zhì)控與無因質(zhì)控相結(jié)合，以建立完善的質(zhì)控體系，促進I期臨床試驗的規(guī)范化管理，最終保護受試者權(quán)益。

4.2 多部門聯(lián)動管理，減少各類不良事件的發(fā)生

對于持續(xù)的研究者不依從/違背方案、報告提交不及時，筆者認(rèn)為研究機構(gòu)應(yīng)加強多部門聯(lián)動，具體做法包括：①機構(gòu)辦加強對研究者培訓(xùn)與資質(zhì)審核。對研究者進行GCP、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及受試者權(quán)益保護意識等方面的多層級培訓(xùn)，如國家級、院內(nèi)、科室三個層面培訓(xùn)，并將培訓(xùn)貫穿于整個試驗及病房管理中，提高研究者提交報告、實施方案的依從性及意識。同時，培訓(xùn)應(yīng)強調(diào)效果，如進行培訓(xùn)考核等，并規(guī)定研究者每年接受培訓(xùn)的頻率，對不達(dá)標(biāo)的研究者減少其承擔(dān)項目的數(shù)量，甚至取消其承擔(dān)項目的資格；加強對研究者資質(zhì)審核管理，如職稱、職務(wù)、臨床試驗經(jīng)驗等；②倫理委員會加強跟蹤審查管理。倫理委員會制定標(biāo)準(zhǔn)的報告表格以及報告提綱要點，組織研究者進行報告填寫規(guī)范性的培訓(xùn)，提高研究者對各類報告判斷及填寫的規(guī)范性；③建立“黑名單”制度及科研誠信制度。對于持續(xù)漏報或不按時提交報告的，以及對倫理審查決定整改不力的研究者，倫理委員會不再受理該研究者新的項目；項目主管部門將該類研究者記錄為具有研究不良行為類別；④倫理委員會與項目主管部門建立多部門聯(lián)動工作機制，定期(工作月報、季報)將沒有按時提交報告的研究者報告項目主管部門，將此類問題列入科研績效考核中；⑤加強信息管理系統(tǒng)建設(shè)，定期自動提醒研究者提交報告，減小倫理委員會的工作壓力。

4.3 提高倫理審查能力，落實整改措施，加強倫理審查與監(jiān)管

保護受試者權(quán)益是倫理委員會的工作宗旨，對委員們進行規(guī)范、持續(xù)的培訓(xùn)已經(jīng)成為倫理委員會改進倫理審查質(zhì)量的必要因素。倫理委員會的委員們除了學(xué)習(xí)倫理審查相關(guān)法律法規(guī)、參加倫理審查能力提升培訓(xùn)班外，還應(yīng)關(guān)注GCP、法律、人文、心理等方面知識。只有全面掌握了綜合學(xué)科的理論知識，才能更好地履行保護受試者權(quán)益的職責(zé)。同時，倫理委員會還應(yīng)加強對試驗項目的審查，不能只重視初始審查，忽視跟蹤審查；跟蹤審查對于保護受試者權(quán)益更重要。對于常見易發(fā)的不規(guī)范填報、漏報事件，倫理委員會可以借助信息管理系統(tǒng)，科學(xué)設(shè)計報告表格，將這些事項設(shè)置為必填項。對于需要及時回復(fù)倫理委員會意見的，需要在規(guī)定的時限內(nèi)提交相關(guān)整改報告，如培訓(xùn)記錄、SOP/制度修訂記錄等整改措施證明性文件。對于持續(xù)的方案違背(如持續(xù)的采血超窗，可能是方案設(shè)計采血點不合理)，倫理委員會應(yīng)要求研究者修訂方案；對于嚴(yán)重的方案違背甚至造成嚴(yán)重不良事件的，倫理委員會可以勒令暫停甚至終止試驗。倫理委員會還應(yīng)加強實地訪視，加強與受試者溝通，了解受試者的訴求，查看試驗過程是否規(guī)范、是否充分保護受試者權(quán)益。

4.4 重視知情過程，加強受試者保護體系建設(shè)

知情權(quán)是受試者參加臨床試驗的重要權(quán)利之一，并且知情同意書作為保護受試者權(quán)益的重要文件，在受試者簽署知情同意書時，必須嚴(yán)格執(zhí)行“全面告知,充分理解,自主選擇”的原則。由于I期臨床試驗知情同意多采用集體知情，容易導(dǎo)致從眾心理，因此個體知情的方式不容忽略。集體知情重點介紹試驗共性的條款，個體知情按照不同性別、年齡等重點介紹試驗，以達(dá)到充分知情。同時，為了讓受試者更加充分了解試驗，節(jié)約知情的時間，可以考慮采取“互聯(lián)網(wǎng)+”的方式進行知情告知，即在試驗篩選前利用微信或網(wǎng)站對受試者進行研究過程信息介紹，并將相關(guān)解釋性文本制作成音頻或視頻供受試者提前閱讀了解試驗[7]。作為研究者，應(yīng)盡量了解受試者參加試驗的動機，給予受試者足夠的關(guān)愛和尊重，重視知情過程；利用受試者篩選系統(tǒng)，避免受試者“沖關(guān)”行為的發(fā)生；建立受試者信息庫，從庫中篩選依從性高的受試者入組試驗，以達(dá)到提高試驗質(zhì)量，保護受試者權(quán)益的目的。

受試者保護不僅是醫(yī)院倫理委員會的主要責(zé)任，更是臨床試驗各參與方的共同職責(zé)[11]，試驗過程中應(yīng)將各相關(guān)方納入受試者權(quán)益保護中來。因此，建立完善的受試者保護體系，對于保護受試者權(quán)益十分關(guān)鍵。

5 結(jié)語

藥物I期臨床試驗不同于II、III期臨床試驗，受試人群以健康受試者為主；獲得試驗補償作為受試者參加試驗的主要動機，受試者依從性較差。I期臨床試驗中各類超窗事件多發(fā)、頻發(fā)，試驗風(fēng)險高、跟蹤審查頻率較頻繁、采血點設(shè)計密集等因素，容易造成研究者不依從/違背方案的發(fā)生。倫理審查中這些常見問題不僅會影響試驗質(zhì)量，更可能對受試者風(fēng)險/受益造成影響。試驗實施過程中，倫理審查不僅要注重初始審查，更要加強跟蹤審查。因此，試驗過程中，研究機構(gòu)應(yīng)加強I期臨床試驗規(guī)范化管理，提高研究者風(fēng)險意識和受試者權(quán)益保護意識，建立完善的質(zhì)量控制體系和受試者權(quán)益保護體系，以保障試驗質(zhì)量和受試者權(quán)益。