張敏 桑林濤 王智亮 李靖 畢恒太

質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)特異性地作用于胃底腺細(xì)胞內(nèi)管泡膜上的胃酸分泌的最后環(huán)節(jié)H+-K+-ATP酶(即質(zhì)子泵)，與質(zhì)子泵不可逆結(jié)合使其失去活性，從而高效抑制胃酸分泌，是目前作用最強(qiáng)的胃酸分泌抑制[1]。PPIs在臨床上被廣泛用于治療和預(yù)防胃酸相關(guān)性疾病及應(yīng)激性潰瘍。隨著近年來PPIs的廣泛應(yīng)用，在臨床上其不合理應(yīng)用逐漸增加[2]，2015年國務(wù)院辦公廳出臺《關(guān)于完善公立醫(yī)院藥品集中采購工作的指導(dǎo)意見》 (國辦發(fā)[2015]7號文) ， 要求加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員合理用藥培訓(xùn)和考核，發(fā)揮藥師的用藥指導(dǎo)作用，規(guī)范醫(yī)師處方行為，重點跟蹤監(jiān)控輔助用藥、醫(yī)院超常用藥，減少不合理用藥。PPIs適應(yīng)證擴(kuò)大化、大劑量、長療程使用PPIs、靜脈制劑替代口服制劑等不合理用藥現(xiàn)象普遍存在。手術(shù)患者常規(guī)應(yīng)用PPIs預(yù)防應(yīng)激性潰瘍成為醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床用藥管理的重點和難點。國內(nèi)外指南或?qū)＜夜沧R均建議，圍手術(shù)期使用PPIs僅用于可能發(fā)生以急性潰瘍的高?；颊遊3]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 利用我院信息系統(tǒng)抽取我院PDCA循環(huán)管理前(2017年1～6月)、第1輪PDCA循環(huán)管理后(2017年7～12月)、第2輪PDCA循環(huán)管理后(2018年1～6月)的使用PPIs患者的出院外科病歷，我院使用的PPIs包括靜脈制劑和口服制劑。

1.2 方法

1.2.1 計劃階段(Plan)

1.2.1.1 發(fā)現(xiàn)問題:通過對我院2017年1～6月的出院病歷進(jìn)行分析，質(zhì)子泵抑制劑的使用率高達(dá)76.3%。并發(fā)現(xiàn)如下問題：①無適應(yīng)證應(yīng)用PPIs，突出表現(xiàn)在圍手術(shù)期常規(guī)使用PPIs預(yù)防應(yīng)激性潰瘍；②藥品劑型或給藥途徑不適宜:靜脈制劑普遍應(yīng)用；③藥物選擇不適宜，品種選擇不適宜導(dǎo)致藥物相互作用影響療效；④用藥療程不適宜，當(dāng)患者病情穩(wěn)定可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)或已進(jìn)食、臨床癥狀開始好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)入普通病房后未改為口服用藥或逐漸停藥；⑤重復(fù)使用，同時應(yīng)用多種劑型或不同的品種。

1.2.1.2 分析原因:我院組織相關(guān)人員對PPIs不合理應(yīng)用的情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)主要原因為：①醫(yī)院缺乏對圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)用PPIs的監(jiān)督管理，缺乏有力的干預(yù)措施；②醫(yī)師對圍手術(shù)期使用PPIs預(yù)防應(yīng)激性潰瘍指征把握不嚴(yán)；③大部分科室無論患者是否可以口服，入院后一律靜脈給予PPIs；④醫(yī)師未關(guān)注不同品種PPIs的藥代動力學(xué)過程，在選擇品種時沒有關(guān)注因藥代動力學(xué)導(dǎo)致的藥物相互作用；⑤臨床藥師對PPIs合理用藥宣傳力度不夠，干預(yù)不足；⑥醫(yī)療大環(huán)境和患者可能影響醫(yī)師的用藥；⑦未制定符合本院的圍手術(shù)期預(yù)防用PPIs用藥規(guī)范。

1.2.1.3 設(shè)定目標(biāo):為規(guī)范PPIs在圍手術(shù)期的合理使用，臨床藥師為我院制定PDCA循環(huán)管理方案，以2017年1～6月出院病歷為未干預(yù)組，以半年為一個循環(huán)周期，以2017年7～12月、2018年1～6月為干預(yù)1組、干預(yù)2組。爭取在2個PDCA循環(huán)管理后，圍手術(shù)期預(yù)防用PPIs的使用率下降40個百分點，病例合理率上升40個百分點。

1.2.2 實施階段(Do)

1.2.2.1 建立輔助用藥管理小組:將PPIs列入輔助用藥目錄，列為我院重點管控藥物，制定我院輔助用藥管理辦法，將PPIs作為輔助用藥進(jìn)行管理，加強(qiáng)對PPIs合理應(yīng)用的管理。

1.2.2.2 成立處方點評專家組:組織醫(yī)學(xué)、藥學(xué)及管理方面的相關(guān)專家制定我院《質(zhì)子泵抑制劑點評規(guī)范》，按照規(guī)范要求對PPIs進(jìn)行專項點評，點評范圍包括運(yùn)行病歷、出院病歷及門急診處方。點評項目有：①無適應(yīng)證用藥；②給藥途徑；③藥物選擇；④用法用量；⑤重復(fù)用藥；⑥用藥療程。

1.2.2.3 定期開展合理用藥培訓(xùn):對全院醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行合理用藥培訓(xùn)及考試，并將本院制定的《質(zhì)子泵抑制劑點評規(guī)范》下發(fā)到各個科室，做到全員學(xué)習(xí)。

1.2.2.4 重點科室督導(dǎo)檢查:每個季度對PPIs使用量多的科室進(jìn)行排名，重點抽查使用量大的科室，對科室PPIs的使用進(jìn)行合理性評價并將點評結(jié)果匯總反饋給科室并在院周會上進(jìn)行發(fā)布并確定各階段干預(yù)重點。

1.2.3 停藥管理:每月對全院PPIs使用情況進(jìn)行統(tǒng)計分析，對連續(xù)兩個月排名第一的品種約談廠家，對于使用量異常增長超過10%的品種，給予警告；對于使用量異常增長超過20%的品種，給予停藥2個月處理。

1.2.4 引進(jìn)逸曜合理用藥軟件:制定合理用藥軟件系統(tǒng)用藥規(guī)則，輔助用藥目錄范圍內(nèi)，相同藥理作用的輔助用藥只能使用1種；不同藥理作用的藥品同時使用不超過2種；把我院的PPIs列入輔助用藥目錄，限制了PPIs重復(fù)使用及濫用。將輔助用藥分為一類、二類，一類只能由科主任開具，二類只能由副主任以上資格的醫(yī)師開具，極大的限制了PPIs的濫用。

1.3 檢查指標(biāo) 統(tǒng)計各階段PPIs圍手術(shù)期預(yù)防使用率及病例合理率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PPIs使用率 干預(yù)1、2組PPIs使用率明低于干預(yù)前組(P<0.05)。見表1。

表1 3組PPIs使用率比較

注：與干預(yù)前比較,*P<0.01

2.2 PPIs病例不合理率 干預(yù)1、2組PPIs不合理率低于干預(yù)前(P<0.05)。見表2。

表2 3組PPIs病例不合理率比較

注：與干預(yù)前比較,*P<0.01

2.3 3組PPIs使用合理性比較 無適應(yīng)證用藥；給藥途徑不適宜；藥物選擇不適宜；用法用量不合理；重復(fù)用藥；用藥療程過長病例數(shù)比例均明顯低于干預(yù)前組(P<0.05)。見表3。

3 討論

3.1 質(zhì)子泵抑制劑的使用現(xiàn)狀 2015年我院開始對質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行處方點評工作，通過對PPIs處方點評，發(fā)現(xiàn)PPIs不合理用藥現(xiàn)象比較嚴(yán)重。

3.1.1 無適應(yīng)證用藥：應(yīng)激性潰瘍導(dǎo)致的急性胃腸道黏膜糜爛、潰瘍等病變，嚴(yán)重者可并發(fā)消化道出血、甚至穿孔，可加重及惡化原有疾病，增加病死率。PPIs常規(guī)應(yīng)用于圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，導(dǎo)致了PPIs的濫用。在臨床上預(yù)防應(yīng)用PPIs應(yīng)嚴(yán)格管控其預(yù)防用藥指征，如果不具備應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防用藥指征，則不建議預(yù)防應(yīng)用PPIs，如具備以下一項應(yīng)激源，則可以使用：①手術(shù)時間>4 h的困難、復(fù)雜手術(shù)；②嚴(yán)重創(chuàng)傷、多發(fā)傷；③嚴(yán)重顱腦、頸脊髓外傷；④嚴(yán)重?zé)齻?燒傷面積>30%)；⑤心腦血管意外；⑥凝血機(jī)制障礙[國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.5,血小板<50×109/L或部門凝血酶原時間>正常值2倍]；⑦原有消化道潰瘍或出血病史；⑧急性腎功能衰竭或急性肝功能衰竭；⑨ARDS；⑩休克或持續(xù)低血壓；膿毒癥；嚴(yán)重心理應(yīng)激，如精神創(chuàng)傷、過度緊張等。如同時具有以下任兩項危險因素時也應(yīng)考慮預(yù)防使用PPIs：①ICU住院時間>1周；②糞便隱血持續(xù)時間>3 d；③大劑量使用糖皮質(zhì)激素(劑量>氫化可的松250 mg/d)；④合并使用非甾體類抗炎藥[4]。

表3 干預(yù)前后3組PPIs使用合理性比較

注：與干預(yù)前比較,*P<0.01

3.1.2 給藥途徑不適宜：具體體現(xiàn)在能口服的選擇靜脈用藥。對準(zhǔn)備做重大手術(shù)的患者，如果術(shù)后可能并發(fā)應(yīng)激性潰瘍的患者，建議在術(shù)前口服PPIs提高胃內(nèi)pH值[4]，不能經(jīng)口進(jìn)食的可以選擇靜脈給予PPIs，當(dāng)患者病情穩(wěn)定可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)或已進(jìn)食后改為口服用藥或逐漸停藥[4]。

3.1.3 藥物選擇不適宜：所有PPIs對CYP2C19不同程度的抑制作用[5]。PPIs在體內(nèi)經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝，CYP2C19是主要的代謝酶，不同的PPIs經(jīng)由CYP2C19代謝的程度不同，所以不同的PPIs與其他藥物發(fā)生相互作用的程度也不同[6]。PPIs的代謝不同程度的收到CYP2C19基因多態(tài)性的影響，受基因多態(tài)性的影響最為顯著的品種是奧美拉唑，在體內(nèi)98%經(jīng)CYP2C19代謝，故而奧美拉唑與其他藥物發(fā)生相互作用的頻率相對來說最高；埃索美拉唑為奧美拉唑的左旋異構(gòu)體，經(jīng)CYP2C19代謝的比例占73%，其余27%經(jīng)由CYP3A4代謝；雷貝拉唑僅少量經(jīng)由CYP2C19和CYP3A4代謝，主要經(jīng)還原消除，一般不會與肝藥酶介導(dǎo)的其他藥物發(fā)生相互作用；蘭索拉唑首先經(jīng)CYP3A4代謝，其后經(jīng)CYP2C19介導(dǎo)；泮托拉唑在體內(nèi)雖經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝，但與CYP2C19和CYP3A4親和力不高，且存在Ⅱ相代謝，并未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的藥物相互作用；艾普拉唑代謝不依賴CYP2C19，故而與CYP2C19的代謝底物不會發(fā)生藥物相互作用[7]。氯吡格雷經(jīng)CYP2C19轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物才會發(fā)揮其抗血小板作用，故而氯吡格雷與PPIs聯(lián)用建議選擇泮托拉唑。

3.1.4 用法用量不合理：如具備應(yīng)激源及單個高危因素的高風(fēng)險人群：奧美拉唑20～40 mg；泮托拉唑40 mg；蘭索拉唑30 mg；雷貝拉唑10～20 mg；埃索美拉唑20～40 mg；均為1次/d。具備應(yīng)激源及2個以上危險因素的高風(fēng)險人群：靜脈給予奧美拉唑40 mg q12 h；泮托拉唑80 mg qd 或40 mg q12 h；蘭索拉唑30 mg q12 h；埃索美拉唑40 mg q12 h[8]。我院醫(yī)囑普遍存在的問題是PPIs的預(yù)防用藥劑量用到規(guī)定的最大劑量，或頻次超標(biāo)、或單次劑量超標(biāo)，如泮托拉唑80 mg qd 用于預(yù)防肺癌化療引起的胃部不適。

3.1.5 重復(fù)用藥：具體表現(xiàn)在使用PPIs的病例中口服制劑和靜脈制劑同時使用。重復(fù)用藥導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率高，同時增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，如在預(yù)防用藥時，H2受體拮抗劑聯(lián)合PPIs也屬于重復(fù)用藥，建議選擇一種即可[9]。

3.1.6 預(yù)防用藥療程過長：預(yù)防用PPIs沒有明確的停藥指征，一般建議患者以臨床臨床癥狀開始好轉(zhuǎn)、臨床出血風(fēng)險降低、可耐受腸道營養(yǎng)作為停藥時機(jī)[8]，圍手術(shù)期預(yù)防用PPIs不建議從術(shù)后用到出院，一般建議術(shù)后3～5 d能經(jīng)口進(jìn)食時停藥[10]。

3.2 質(zhì)子泵PDCA管理模式探討 經(jīng)過兩個周期的PDCA循環(huán)，無適應(yīng)證用藥、給藥途徑不適宜、藥物選擇不適宜、用法用量不合理、重復(fù)用藥、用藥療程過長等不合理項目比率明顯低于干預(yù)前組，表2可以看出給藥途徑不適宜、用藥療程過長以及無適應(yīng)證用藥情況仍占據(jù)不合理用藥項目前三位，經(jīng)過兩周期的PDCA循環(huán)明確了我院下一步PDCA循環(huán)管理的重點。

輔助用藥是指在藥品說明書或臨床診療指南中對某種疾病的作用明確為輔助作用的藥物，單用此類藥物，不能達(dá)到治療該疾病的目的[11]。PPIs的臨床使用近年來開始從消化系統(tǒng)向外科系統(tǒng)轉(zhuǎn)變，藥物使用量逐年遞增[12]。PPIs 的長期使用存在潛在的安全性風(fēng)險，由于臨床醫(yī)生對潛在用藥風(fēng)險缺乏足夠認(rèn)識，導(dǎo)致了 PPIs 的不適當(dāng)使用或濫用[13]，PPIs合理使用已然成為醫(yī)院輔助用藥管理的重要組成部分。PPIs的不合理使用既增加了藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率、增加患者用藥風(fēng)險，還會增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及浪費社會醫(yī)療資源[14]。以半年為一個循環(huán)周期，通過計劃、實施、檢查和處理四個階段的持續(xù)的、永不停止的PDCA循環(huán)[15-19]，體現(xiàn)了PPIs合理應(yīng)用持續(xù)改進(jìn)的一個過程，一方面進(jìn)一步規(guī)范了PPIs的合理使用，另一方面使臨床醫(yī)師更加意識到合理使用PPIs的重要性，醫(yī)師在應(yīng)用PPIs時能更好的掌握適應(yīng)證，盡可能發(fā)揮藥物的療效、保障患者的安全、降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，總而言之，切實有效的管理措施是促進(jìn)PPIs及其他藥物合理使用的關(guān)鍵。