趙延香

【摘要】 目的：探討早期糖尿病腎病患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）的變化及其與尿白蛋白/肌酐（UACR）的相關性分析。方法：選擇2016年12月-2018年12月在本院進行治療的早期糖尿病腎病患者60例為觀察組，選擇同期單純糖尿病患者100例為對照組。兩組患者均接受血清TNF-α、IL-6、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）及尿白蛋白、尿肌酐檢測，并比較上述指標檢測結(jié)果。結(jié)果：兩組患者的FBG、2 h PBG、HbA1c、TC、LDL、SBP、DBP比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;觀察組患者血清IL-6、TNF-α、UACR均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;血清IL-6、TNF-α均與UACR呈正相關（P<0.05）。結(jié)論：炎癥因子TNF-α、IL-6與早期糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展有密切關系。

【關鍵詞】 糖尿病腎病 腫瘤壞死因子-α 白細胞介素-6

Changes of Serum TNF-α and IL-6 in Patients with Early Diabetic Nephropathy and Their Correlation with Urinary Albumin/Creatinine/ZHAO Yanxiang. //Medical Innovation of China， 2020， 17（04）： -124

[Abstract] Objective： To investigate the changes of serum tumor necrosis factor-α （TNF-α） and interleukin-6 （IL-6） in patients with early diabetic nephropathy and their correlation with urinary albumin/creatinine （UACR）. Method： A total of 60 patients with early diabetic nephropathy who were treated in our hospital from December 2016 to December 2018 were selected as the observation group. A total of 100 patients with diabetes during the same period were selected as the control group. Serum TNF-α， IL-6， fasting blood glucose （FBG）， 2-h postpartum blood glucose （2 h PBG）， glycated hemoglobin （HbA1c）， total cholesterol （TC）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL）， urinary albumin and urinary creatinine were detected in both groups， and compare the results of the above indicators. Result： FBG， 2 h PBG， HbA1c， TC， LDL， SBP and DBP were compared between the two groups， the differences were not statistically significant （P>0.05）. Serum IL-6， TNF-α and UACR in the observation group were significantly higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Serum IL-6 and TNF-α levels were positively correlated with UACR （P<0.05）. Conclusion： Inflammatory cytokines TNF-α and IL-6 are closely related to the occurrence and development of early diabetic nephropathy.

[Key words] Diabetic nephropathy Tumor necrosis factor-α Interleukin-6

First-authors address： Jinan Jigang Hospital， Jinan 250132， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.04.030

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy， DN）作為糖尿病微血管病變的一種并發(fā)癥，發(fā)病率逐年增高，嚴重威脅患者的健康，是終末期腎病的常見原因[1]。早期糖尿病腎病如果能夠積極治療，有可能逆轉(zhuǎn)病情，一旦進入臨床蛋白尿期，病情將不可逆轉(zhuǎn)[2]。因此，早期糖尿病腎病的治療日益受到臨床工作者的重視。糖尿病腎病屬于微血管病變，病情進展的主要原因是血管內(nèi)皮細胞損傷[3-4]。既往對于早期糖尿病腎病診斷及判斷內(nèi)皮損傷程度多采用24 h尿蛋白排泄率[5]，但是留取24 h尿液準確性較差，目前研究顯示，尿白蛋白/肌酐比值（Urinary albumin creatinineratio， UACR），能夠反映血管內(nèi)皮細胞損傷的嚴重程度[6]，因此，可以代替24 h尿蛋白排泄率評估病情嚴重程度。研究顯示，糖尿病腎病微血管病變與微炎癥有密切關系[7]。近年來研究較多是腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）[8]。本研究主要觀察早期糖尿病腎病患者血清TNF-α、IL-6的變化及其與UACR的相關性分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年12月-2018年12月在本院進行治療的早期糖尿病腎病患者60例為觀察組，選擇同期單純糖尿病患者100例為對照組。納入標準：（1）符合2013年版《中國2型糖尿病防治指南》中2型糖尿病的診斷標準[9];（2）根據(jù)病史或者腎穿刺確診為糖尿病腎病。排除標準：（1）確診或疑似非糖尿病引起的尿蛋白者;（2）合并有免疫系統(tǒng)疾病，需要激素或免疫抑制劑治療者;（3）血糖控制不佳，近1個月發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥者。本研究已征得患者同意，患者均簽署知情同意書，研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法 入院后抽取肘靜脈血5 mL，3 000 r/min

離心5 min，提取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清TNF-α、IL-6;留取患者尿液20 mL，在30 min內(nèi)送檢標本，1 500 r/min離心尿液20 min，提取上清液，采用免疫比濁法檢測尿液中白蛋白，采用全自動生化檢測儀檢測尿液中肌酐水平;

1.3 觀察指標 （1）比較兩組患者血清TNF-α、IL-6水平。（2）比較兩組患者UACR值。（3）比較兩組患者空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、

糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）水平，F(xiàn)BG、2 h PBG、HbA1c、TC、LDL均采用全自動生化檢測儀進行測定。（4）：采用水銀血壓計測定患者收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，炎癥因子與尿白蛋白/肌酐的相關性分析通過pearson分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 觀察組中男34例，女26例;年齡49～72歲，平均（60.4±4.1）歲。對照組中男61例，女39例;年齡51～70歲，平均（61.1±3.7）歲。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組各觀察指標水平比較 兩組患者的FBG、2 h PBG、HbA1c、TC、LDL、SBP、DBP比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;觀察組患者血清IL-6、TNF-α、UACR明顯高于對照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05，P<0.01）。見表1。

2.3 觀察組患者血清IL-6、TNFF-α與UACR的相關性分析 觀察組患者血清IL-6為（18.9±7.2）ng/L，

TNF-α為（25.7±8.1）ng/L;UACR為（39.7±3.6）。血清IL-6、TNF-α均與UACR呈正相關（r=2.983、3.728，P<0.05）。

3 討論

糖尿病腎病的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高趨勢，糖尿病腎病作為一種微血管并發(fā)癥，近些年學者們研究，微炎癥反應在微血管病變的過程中起了重要作用[10-11]，微炎癥狀態(tài)與普通的炎癥反應不同，是一種低強度、慢性進展、非微生物引起的非顯性炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為人體全身循環(huán)中單核吞噬系統(tǒng)衍生的細胞因子（其中研究較多的是TNF-α和IL-6）輕度持續(xù)升高，并由此產(chǎn)生一系列細胞間反應，釋放炎癥物質(zhì)，導致各種并發(fā)癥[12]。TNF-α是一種多功能細胞因子，屬于TNF超家族成員，在機體內(nèi)可以產(chǎn)生多種生物效應，其主要生理作用是促進機體內(nèi)炎癥反應和調(diào)節(jié)機體內(nèi)自身免疫，比如在炎性骨吸收、程序性細胞死亡、自身免疫疾病等疾病中扮演了重要的角色。IL-6是一種主要由單核細胞分泌的多功能細胞因子，可以參與機體內(nèi)多種生理和病理反應，在免疫細胞的分化和調(diào)節(jié)中均發(fā)揮著重要作用[13-14]。既往研究上述炎癥因子多集中在糖尿病腎病臨床蛋白尿患者[15]，對于早期糖尿病腎病患者鮮有報道。本研究進一步證實，早期糖尿病腎病患者血清TNF-α、IL-6均已明顯高于單純糖尿病患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

臨床上通常將24 h尿蛋白排泄率作為判斷糖尿病腎病病情的指標，但由于24 h尿量收集誤差較大，在臨床應用中的準確性有待提高，而UACR的檢測可以選擇隨機尿進行，減少了收集尿液的誤差，并且作為肌酸代謝的終產(chǎn)物，肌酐主要由腎小球濾過，幾乎不能被腎小管重吸收，一般不受尿量影響，正常情況下排出量保持基本恒定。因此，采用UACR來判斷尿白蛋白排出率更具診斷價值[16]，且已得到臨床的廣泛應用。本研究結(jié)果顯示，早期糖尿病腎病患者UACR明顯高于單純糖尿病患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

研究顯示，血清IL-6、TNF-α均與UACR呈正相關（P<0.05）。再次證實TNF-α、IL-6可能參與早期糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展。通過既往學者們的研究，TNF-α參與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展，主要扮演的角色：TNF-α可誘導機體內(nèi)生成氧自由基（ROS），進而引起腎臟局部的氧化應激反應，使腎小球基底膜結(jié)構(gòu)發(fā)生改變;TNF-α還可作用于系膜細胞，增加前列腺素（PG）和血小板活化因子（PAF）的合成，從而改變系膜細胞的結(jié)構(gòu)及形態(tài)，促進糖尿病腎病的形成[17]。當機體處于高糖環(huán)境中時，機體內(nèi)單核-巨噬細胞和血管內(nèi)皮細胞等可以促進IL-6分泌[18]。葉美玲等[19]研究結(jié)果顯示，比較有蛋白尿與無蛋白尿糖尿病患者，有蛋白尿患者血清IL-6水平明顯升高，并且升高程度與腎小球基膜厚度呈正相關。血清IL-6引起糖尿病腎病的主要原因有：腎小球系膜細胞存在IL-6受體，血清IL-6與受體結(jié)合后可以刺激腎小球系膜細胞和細胞外基質(zhì)的增殖，改變腎小球系膜結(jié)構(gòu);血清IL-6可以作用于血管內(nèi)皮細胞，破壞血管內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，促進血栓形成，增加毛細血管通透性;IL-6還可使循環(huán)中的白細胞趨化至腎臟局部，加重腎臟局部炎癥反應[20]。因此，通過控制TNF-α、IL-6可能有助于臨床早期糖尿病腎病的治療，為臨床治療提供了一定思路。

參考文獻

[1]王潔，何媛，于珮.糖尿病腎病的相關危險因素分析[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志，2015，35（3）：153-157.

[2]王興寧，李靜，劉亞棟.微量白蛋白尿與肌酐比值在2型糖尿病早期腎損傷中的應用[J].昆明醫(yī)科大學學報，2014，35（9）：144-146.

[3]安勇，李建鋒，吳芳，等.早期糖尿病腎病患者腎動脈血流阻力指數(shù)與血管內(nèi)皮生長因子相關性分析[J].中華實用診斷與治療雜志，2014，28（7）：669-671.

[4]馮國徵，孫秀麗，吳紅梅，等.氯沙坦鉀聯(lián)合前列地爾治療早期糖尿病腎病的療效研究[J].國際泌尿系統(tǒng)雜志，2018，38（3）：452-455

[5]張舒媛，王東超，李博，等.糖尿病腎病研究進展[J].世界中醫(yī)藥，2015，10（10）：1621-1625.

[6]孟秋云，孫煥香，張福業(yè)，等.原發(fā)性高血壓患者血壓水平及血壓變異與血管內(nèi)皮功能相關指標的關系研究[J].泰山醫(yī)學院學報，2016，37（3）：254-256.

[7]徐敏，楊麗華.微炎癥狀態(tài)相關因子對糖尿病腎病早期的診斷意義[J].醫(yī)學臨床研究，2014，31（8）：1575-1577.

[8]權志慧，陳國濤.狼瘡腎炎患者血清維生素D與IL-6、TNF-α水平的研究[J].國際泌尿系統(tǒng)雜志，2018，38（3）：449-452.

[9]中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南[M].北京：北京大學醫(yī)學出版社，2013：25.

[10]李彥熹.骨化三醇對早期糖尿病腎病患者療效及炎性因子的影響[J].慢性病學雜志，2017，18（3）：321-323.

[11]楊海波，方曉琳，楊玉，等.骨化三醇對糖尿病腎病患者蛋白尿及微炎癥的治療作用[J].糖尿病新世界，2016，19（12）：15-17，26.

[12]蘇冬娜，王孌，馬瑞欣.早期糖尿病腎病病人RIP140 與炎癥因子的關系[J].青島大學醫(yī)學院學報，2017，53（1）：66-69.

[13] Ridker P M.From C-Reactive Protein to Interleukin-6 to Interleukin-l：Moving Upstream To Identify Novel Targets for Atheroprotection[J].Circ Res，2016，118（1）：145-156.

[14]聶麗萍，曾昭良，潘東.白細胞介素因子與不同分型糖尿病腎病之間的關系探討[J].貴州醫(yī)藥，2017，41（8）：830-832.

[15]郭思琪，張明月，張琳，等.糖尿病腎病與主要細胞因子的關系[J].職業(yè)技術，2018，17（8）：46-48.

[16]單玲，魯麗，王洋，等.早期糖尿病腎病患者聯(lián)合檢測血清CysC與尿mALB/Cr的臨床意義[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2016，10（10）：28-29.

[17]王潔，何媛，于珮.糖尿病腎病的相關危險因素分析[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志，2015，35（3）：153-157.

[18]許帥，鄧小鳳，馮秋苑，等.復方血栓通膠囊治療糖尿病腎病Ⅲ期的系統(tǒng)評價[J].遼寧中醫(yī)雜志，2016，43（11）：2249-2253.

[19]葉美玲，楊陽，曹建南.早期糖尿病腎病患者血清Klotho蛋白與VEGF、UACR的相關性研究[J].醫(yī)學理論與實踐，2017，30（18）：2673-2675.

[20] Bethunaiekan R，Sahu R，Liu Z，et al.Anti-tumor necrosis factor α treatment of interferon-α-induced murine lupus nephritis reduces the renal macrophage response but does not alter glomerular immune complex formation[J].Arthritis Rheum，2012，64（10）：3399-3408.

（收稿日期：2019-03-07） （本文編輯：姬思雨）