姜黃素逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

柯志東

【摘要】惡性腫瘤患者在治療過(guò)程中容易因多藥耐藥造成治療失敗，傳統(tǒng)的逆轉(zhuǎn)劑藥物因化療出現(xiàn)的不良反應(yīng)在使用上受到一定限制。中藥在抗腫瘤的治療中凸顯出了其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其中姜黃素不僅具有抗腫瘤效果，同時(shí)能清除體內(nèi)的自由基、抗氧化，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥機(jī)制，本文對(duì)近年來(lái)的姜黃素研究進(jìn)行了總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)其毒副作用小、易獲得且療效佳?，F(xiàn)對(duì)姜黃素逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥機(jī)制作如下論述。

【關(guān)鍵詞】姜黃素;逆轉(zhuǎn);腫瘤;多藥耐藥;耐藥機(jī)制

化療是治療惡性腫瘤不可或缺的一種方式，但治療過(guò)程中難免出現(xiàn)腫瘤多藥耐藥（multidrug resistance，MDR），而MDR正是導(dǎo)致惡性腫瘤化療失敗的重要因素[1]?，F(xiàn)階段對(duì)MDR的研究機(jī)制較多，研究人員也根據(jù)相應(yīng)的機(jī)制發(fā)現(xiàn)了部分逆轉(zhuǎn)劑，包括利血平、環(huán)孢素和維拉帕米等，但因患者存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)導(dǎo)致了上述藥物的應(yīng)用受到了限制[2]。中藥因其作用廣泛、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，逐漸受到了臨床的關(guān)注，姜黃素（curcumin，Cur）是一種從藥姜黃地下根莖中分離出的活性物質(zhì)，具有抗氧化、抗感染、抗腫瘤的特性。在最近的研究中發(fā)現(xiàn)，姜黃素能有效逆轉(zhuǎn)MDR，且效果更安全，在藥典規(guī)定的每日10g劑量使用下并未出現(xiàn)不良反應(yīng)[3]。姜黃素在腫瘤的化學(xué)治療中引起廣闊的前景受到人們的關(guān)注，現(xiàn)將其逆轉(zhuǎn)MDR的機(jī)制作如下綜述。

1.由轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的MDR機(jī)制

1.1P糖蛋白介導(dǎo)的MDR機(jī)制

P糖蛋白屬于“藥物泵”蛋白，能將藥物泵出細(xì)胞膜外，由此減輕細(xì)胞內(nèi)的藥物毒性，防止化療藥物對(duì)患者造成的不良反應(yīng)與MDR。有研究指出[4]，將Cur用于紫杉醇化療的食管癌患者的Eca-109細(xì)胞中，使用20μmol/L Cur，24h后患者的體內(nèi)的P糖蛋白明顯降低，其中Rho123作為P糖蛋白的作用底物，主要用于評(píng)估P糖蛋白的藥物泵出能力，結(jié)果提示隨著體內(nèi)Rho123濃度的上升，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的P糖蛋白表達(dá)下降，由此可見(jiàn)Cur能抑制耐藥細(xì)胞膜上的P糖蛋白表達(dá)，削弱糖蛋白泵出紫杉醇的能力，由此強(qiáng)化了耐藥細(xì)胞對(duì)紫杉醇的吸收，提高了化療藥物的殺傷力。

1.2肺耐藥蛋白介導(dǎo)的MDR機(jī)制

肺耐藥蛋白能與進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中的藥物結(jié)合，讓藥物無(wú)法與細(xì)胞核上的靶點(diǎn)準(zhǔn)確結(jié)合，隨后利用胞吐作用將藥物排出胞外，肺耐藥蛋白高表達(dá)會(huì)造成卵巢癌癌細(xì)胞產(chǎn)生MDR。有研究指出[5]，相比原發(fā)性食管癌，已經(jīng)轉(zhuǎn)移的食管癌的肺耐藥蛋白表達(dá)更顯著，由此可見(jiàn)肺耐藥蛋白的高表達(dá)介導(dǎo)了食管癌的MDR，故而抑制肺耐藥蛋白的表達(dá)就能逆轉(zhuǎn)MDR。

1.3多藥耐藥相關(guān)蛋白介導(dǎo)的MDR機(jī)制

多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）能將負(fù)電荷藥物排出細(xì)胞外，該作用于P糖蛋白類似，都能降低細(xì)胞內(nèi)藥物的含量，MRP的過(guò)度表達(dá)就會(huì)形成MDR。在對(duì)移植胰腺癌的BXPC-3細(xì)胞小鼠的治療中，使用Cur和吉西他濱聯(lián)合用藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其腫瘤腫瘤顯著低于吉西他濱藥物，這可能與Cur下調(diào)了小鼠的MRP1、MRP5與mRNA 的表達(dá)，強(qiáng)化了吉西他濱殺腫瘤細(xì)胞的作用[6]?？梢?jiàn)Cur能抑制MRP基因外排藥物的作用，逆轉(zhuǎn)MDR。

2.凋亡基因介導(dǎo)的MDR機(jī)制

2.1 Survivin介導(dǎo)的MDR機(jī)制

Survivin是現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的凋亡抑制基因，在大部分的惡性腫瘤中都有特異性的表達(dá)，也是因其凋亡抑制能力和MDR密切聯(lián)系，所以是目前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。Cur能抑制Survivin的表達(dá)，由此逆轉(zhuǎn)MDR。

2.2 P53介導(dǎo)的MDR機(jī)制

P53是人體中一類抑癌基因，在整個(gè)細(xì)胞的增殖、修復(fù)和凋亡中都有所參與，若P53發(fā)生突變，細(xì)胞的凋亡調(diào)控能力就會(huì)發(fā)生紊亂，甚至癌變。P21則是P53的下游，和P53具有相同的作用，可修復(fù)受損的基因，以此降低已經(jīng)受損DNA的復(fù)制率，避免癌變的發(fā)生。Cur能通過(guò)促進(jìn)P21與P53的表達(dá)，降低 Bcl-2/Bax值，從而提升肺癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。

2.3 Bcl-2介導(dǎo)的MDR機(jī)制

Bcl-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）是一種凋亡調(diào)控因子，正常細(xì)胞中的Bcl-2表達(dá)程度低，但在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)則很高，所以通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2能影響腫瘤細(xì)胞的增殖與凋亡，甚至對(duì)腫瘤的MDR也具有相應(yīng)的影響。Cur能逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的MDR，該機(jī)制主要是以抑制Bcl-2的表達(dá)和抑制其他基因的產(chǎn)物。Cur還能通過(guò)下調(diào)Bcl-2及Cyclin D1來(lái)增強(qiáng)白血病干細(xì)胞對(duì)柔紅霉素的敏感程度[7]。

2.4 NF-κB介導(dǎo)的MDR機(jī)制

NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子，能調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多種基因的表達(dá)，若喪失調(diào)控能力，就會(huì)造成機(jī)體因受到致癌因素的影響喪失細(xì)胞增殖的控制能力，最終癌變，同時(shí)影響腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的吸收，所以NF-κB的活性會(huì)對(duì)腫瘤的發(fā)展以及化療藥物的MDR造成影響。而Cur能提高乳腺細(xì)胞對(duì)5-FU的敏感性，降低藥物的毒性與耐藥性，分析可能是由于對(duì)NF-κB的活化進(jìn)行調(diào)節(jié)后，抑制了上游的胸苷酸合成酶導(dǎo)致[8]。

3.酶系統(tǒng)介導(dǎo)的MDR機(jī)制

3.1半胱天冬酶介導(dǎo)的MDR機(jī)制

半胱天冬酶（Caspase-3）是細(xì)胞凋亡分子中的一種，常規(guī)情況下不具備活性，但將Caspase-3活化后則會(huì)造成細(xì)胞凋亡，Caspase-3酶活性還可能改變腫瘤細(xì)胞的MDR。將Cur用于結(jié)腸癌的耐藥細(xì)胞中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用Cur相比單獨(dú)使用5-FU組的Caspase-3酶活性更高，而聯(lián)合使用的患者體內(nèi)的Caspase-3酶活性則更高于單用藥物組之和更高，由此可見(jiàn)5-FU組可能會(huì)抑制Caspase-3的酶活性，而Cur則可能促進(jìn)Caspase-3的酶活性釋放，造成更多的腸癌耐藥細(xì)胞凋亡[9]。

3.2環(huán)氧合酶2的介導(dǎo)機(jī)制

環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase，COX-2）難以在正常人體內(nèi)表達(dá)，只有在某些炎性疾病中才會(huì)出現(xiàn)COX-2表達(dá)增高，而在多種腫瘤疾病中也有COX-2的表達(dá)。例如：COX-2在食管癌患者中的含量明顯高于其他正常組織，同時(shí)COX-2的代謝產(chǎn)物也明顯高于食管癌患者早期的組織中，這說(shuō)明COX-2的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致腫瘤的惡化，還有可能參與MDR的發(fā)生。張峰、陳敬清、岑娟等[10]等采用Cy3熒光染色法發(fā)現(xiàn)了在使用Cur治療膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的COX-2出現(xiàn)下調(diào)，由此降低了腫瘤細(xì)胞的增殖與惡化。

4.結(jié)語(yǔ)

隨著近年來(lái)環(huán)境污染的嚴(yán)重，社會(huì)壓力的增大，都會(huì)導(dǎo)致癌癥的高發(fā)，對(duì)于惡性腫瘤患者的治療而言，化療在整個(gè)抗腫瘤過(guò)程中極為重要。大部分化療藥物都具有不同程度的神經(jīng)毒性，容易導(dǎo)致胃腸道損傷和肝腎損傷。姜黃素在和以往的逆轉(zhuǎn)藥物中比較，不僅具有效果好、毒副作用小的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)容易獲得，在逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR過(guò)程中具有顯著的抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移與增殖，甚至讓其凋亡。所以，臨床對(duì)于惡性腫瘤患者的治療，可以將姜黃素作為聯(lián)合化療中的使用藥物，不僅能改善化療藥物的MDR，同時(shí)在未來(lái)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的臨床治療中必定會(huì)獲得更好的效果。

參考文獻(xiàn)

[1]李雷，陳軍，李賀， 等.姜黃素干預(yù)的人結(jié)腸癌耐藥細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)分析[J].山東醫(yī)藥，2018，58（26）：18-22.

[2]蘇鵬飛，陳小伍，朱達(dá)堅(jiān)， 等.姜黃素對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞耐藥性的影響及機(jī)制[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2018，35（3）：450-452.

[3]魏蔚，劉玉華.姜黃素通過(guò)活化PI3K/Akt信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)肝癌耐藥細(xì)胞株Bel7402/ADR的耐藥性[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2018，38（12）：3015-3019.

[4]徐紹輝，張志鵬，黃勝堂， 等.鍵合紫杉醇和姜黃素的金納米棒的制備及體外抗腫瘤多藥耐藥研究[J].中國(guó)藥房，2018，29（15）：2031-2036.

[5]張衛(wèi)平，王玨，冉冉.姜黃素逆轉(zhuǎn)非小細(xì)胞肺癌TKI靶向藥物耐藥機(jī)制的研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2017，55（25）：37-41，封3.

[6]劉蘭，張志敏，彭文苗， 等.姜黃素逆轉(zhuǎn)P-糖蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥機(jī)制[J].國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2017，44（10）：758-761.

[7]馬德賓，賈輝，朱天怡， 等.姜黃素（Curcumin）能夠升高肺癌細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性[J].科學(xué)技術(shù)與工程，2015，（24）：23-28.

[8]于夢(mèng)迪，王明霞，王海東.姜黃素逆轉(zhuǎn)非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物耐藥的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2017，33（12）：1633-1637.

[9]王磊，柯紅，王一羽， 等.姜黃素逆轉(zhuǎn)P糖蛋白介導(dǎo)的膀胱腫瘤多藥耐藥的實(shí)驗(yàn)研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2009，20（3）：707-708.

[10]張峰，陳敬清，岑娟， 等.具有高水解穩(wěn)定性的姜黃素類似物的抗多藥耐藥腫瘤作用研究[J].中草藥，2014，45（12）：1736-1742.