脂聯(lián)素基因單核苷酸多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的相關(guān)性研究

娜兒給扎·艾爾肯 布娃加·吾守爾

【摘要】 在有各異功能的眾多脂肪細(xì)胞因子中，脂聯(lián)素是目前為止唯一發(fā)現(xiàn)與高血壓呈負(fù)相關(guān)的細(xì)胞因子。高血壓作為基因遺傳病認(rèn)為與脂聯(lián)素基因單核苷酸多態(tài)性有密切關(guān)系。本文為研究276G/T，45T/G等基因位點(diǎn)與高血壓的發(fā)生關(guān)系并提高治療靶向性進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 脂聯(lián)素 基因單核苷酸多態(tài)性 原發(fā)性高血壓 276G/T 45T/G

[Abstract] Among the many adipocytokines with different functions， adiponectin is the only cytokine found to be negatively correlated with hypertension. Hypertension， as a genetic disease， is closely related to the single nucleotide polymorphism of adiponectin gene. In this paper， the relationship between 276G/T， 45T/G alleles and hypertension and the improvement of therapeutic targeting were reviewed.

白色脂肪組織（AT）除了作為能量儲(chǔ)存場所外，目前被認(rèn)為是一種產(chǎn)生大量蛋白質(zhì)的內(nèi)分泌器官，具有廣泛的生物活性。AT分泌的多種細(xì)胞因子中，脂聯(lián)素（adiponectin，APN）在機(jī)體的脂肪和糖代謝過程中發(fā)揮重要作用，并參與及維持機(jī)體能量代謝平衡。

1 脂聯(lián)素的介紹

脂聯(lián)素于1995年首次被Scherer報(bào)道。在過去的20年里，許多研究已經(jīng)闡明了脂聯(lián)素在肥胖、糖尿病、炎癥、心血管疾病、腎病及腫瘤性疾病中的生理功能。它直接作用于肝臟、骨骼肌和血管，能提高胰島素敏感性，促進(jìn)游離脂肪酸氧化，具有抗炎、抑制與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)因子的產(chǎn)生[1]。脂聯(lián)素通過抑制細(xì)胞死亡、抑制炎癥和提高細(xì)胞存活率，對多種細(xì)胞的多種病理性改變有很強(qiáng)的保護(hù)作用。

脂聯(lián)素是一種由244個(gè)氨基酸組成的多肽類激素，包括1個(gè)氨基末端序列、1個(gè)可變區(qū)、1個(gè)類膠原區(qū)和1個(gè)羧基末端球型區(qū)[2]。人體血漿中含量為3～30 μg/mL[3]。按照相對分子質(zhì)量分為：低分子量（LMW）三聚體、中分子量（MMW）六聚體和高分子量（HMW）低聚物[4]。既往認(rèn)為具有活性的為MMW和HMW，且其中HMW最為活躍，介導(dǎo)胰島素增敏和心血管保護(hù)作用[5]。但有研究發(fā)現(xiàn)，LMW存在于腦部，并調(diào)節(jié)部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)[6]。

2 脂聯(lián)素基因單核苷酸多態(tài)性

單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNP）主要是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。它是人類可遺傳的變異中最常見的一種，占所有已知多態(tài)性的80%以上。SNP在人類基因組中廣泛存在，平均每500～1 000個(gè)堿基對中就有1個(gè)，估計(jì)其總數(shù)可達(dá)300萬個(gè)甚至更多。SNP是一種二態(tài)的標(biāo)記，由單個(gè)堿基的轉(zhuǎn)換或顛換所引起，也可由堿基的插入或缺失所致。SNP既可能在基因序列內(nèi)，也可能在基因以外的非編碼序列上。各地各民族人群中特定SNP并非一定都存在，其所占比率也不盡相同，但大約有85%應(yīng)是共通的[7]。

人類脂聯(lián)素基因定位于3q27，堿基長度約為17 kb，由2個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)10余種脂聯(lián)素基因常見的單核苷酸多態(tài)性，其中部分SNP突變會(huì)使血清中的脂聯(lián)素水平發(fā)生變化，從而導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展[8]。Enns等[9]報(bào)道了APN 17個(gè)單核苷酸多態(tài)性與12種以上的代謝特征和疾病的關(guān)聯(lián)。這些影響似乎受到種族背景的強(qiáng)烈調(diào)節(jié)，而種族背景很可能是由人類群體中不同的遺傳混合物和環(huán)境因素所解釋的。脂聯(lián)素基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)中比較受關(guān)注的位點(diǎn)有45T/G、276G/T、164I/T等。

3 脂聯(lián)素基因單核苷酸多態(tài)性與高血壓

由于染色體3q27區(qū)域存在2型糖尿病、代謝綜合征、冠心病及高血壓的易感位點(diǎn)，而且有較大頻率的基因核苷酸多態(tài)性。因此，APN基因的單核苷酸多態(tài)性與相關(guān)疾病的關(guān)系成為近年來的研究熱點(diǎn)[10]。對APN基因序列分析發(fā)現(xiàn)，正常人APN基因中存在相當(dāng)數(shù)量的等位基因SNP，但是密碼子變化并不改變其編碼蛋白質(zhì)的氨基酸序列。

全球有14億人患有高血壓，其中僅不到15%的人血壓得到了適當(dāng)?shù)目刂疲虼搜獕荷呤侨蛑饕乃劳鲈?，每年造? 000多萬人死亡[11]。原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH）的發(fā)病是遺傳與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，其中至少有30%～40%與基因的遺傳性質(zhì)密切相關(guān)[12]。

隨著基因?qū)W技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，通過相關(guān)基因臨床上指導(dǎo)個(gè)體化治療已成為目前的研究方向。據(jù)報(bào)道，低脂聯(lián)素血癥是高血壓的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此可能是預(yù)測高血壓發(fā)展的一個(gè)細(xì)胞因子。在原發(fā)性高血壓患者中，脂聯(lián)素水平較低的患者與高水平的患者相比，頸-股動(dòng)脈脈搏波速度較高，是高血壓患者心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測因子[13]。脂聯(lián)素在細(xì)胞糖代謝和脂肪代謝過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，并參與細(xì)胞增殖肥大和免疫功能的調(diào)控[14]。高血壓患者的血管壁有一定的炎癥反應(yīng)，巨噬細(xì)胞脂聯(lián)素通過降低腫瘤壞死因子2α抑制核轉(zhuǎn)錄因子的激活，從而在內(nèi)皮細(xì)胞下調(diào)C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-28、粘附分子的表達(dá)以達(dá)到抗炎作用[15]。另有研究表明，即使在血壓正常的受試者中，不考慮胰島素抵抗，血壓也與血漿脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)[16]。低脂聯(lián)素血癥通過損害血管內(nèi)皮依賴性舒張作用而導(dǎo)致動(dòng)脈血壓失調(diào)[17]。脂聯(lián)素通過藥理學(xué)或遺傳學(xué)方法減輕肥胖引起的血管內(nèi)皮功能障礙和高血壓，也可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死和糖尿病性心肌病。表明脂聯(lián)素可以作為一種潛在的治療高血壓的方法。通過脂聯(lián)素治療可以針對性的個(gè)體化治療，并且在不增加藥物不良事件風(fēng)險(xiǎn)的情況下提高控制率，從而預(yù)防數(shù)以百萬計(jì)的心臟病發(fā)作、中風(fēng)和高血壓失控的其他并發(fā)癥。

對于脂聯(lián)素單核苷酸多態(tài)性與高血壓的關(guān)聯(lián)研究，國內(nèi)外報(bào)道的結(jié)果不一致。研究發(fā)現(xiàn)，APM1基因276G/T、45T/G的多態(tài)性與中國漢族人群的高血壓、肥胖及其臨床特征無關(guān)[18-20]。但45T/G基因多態(tài)性與中國人血清HDL-C水平有關(guān)[21-22]。李倩等[23]研究發(fā)現(xiàn)276G/T與高血壓無關(guān)，但276G/T的基因型TT的收縮壓高于GT和GG基因型，基因型TT的舒張壓高于GT+GG基因型，提示高血壓的發(fā)生可能與脂聯(lián)素基因多態(tài)性276G/T位點(diǎn)的基因突變有關(guān)，此位點(diǎn)可能參與血壓的調(diào)節(jié)，而高血壓患者更容易患有卒中等慢性疾病，因此276G/T攜帶者更需要特別注意控制血壓，以防止腦血管疾病的發(fā)生。陳芳等[22]也認(rèn)為攜帶SNP+276T等位基因與APN負(fù)相關(guān)，且攜帶者易患高血壓。由此推測，SNP+276T等位基因攜帶者可能是通過降低了血漿APN水平，使其保護(hù)作用減弱，從而增加了高血壓的發(fā)生。276G/T多態(tài)性不同基因型之間血壓比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其是否在高血壓發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用還需進(jìn)一步研究[23]。但Fan等[24]的薈萃分析得到了45T/G與高血壓的發(fā)生有顯著關(guān)系的結(jié)論。且單個(gè)G等位基因可使高血壓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加16%。與GT和TT型相比GG型發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加34%。與單獨(dú)TT型相比GG型發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加38%。在種族分析中，不僅在白種人群體的等位基因、隱性遺傳、顯性遺傳和純合子遺傳模型中觀察到風(fēng)險(xiǎn)增加，而且在蒙古族群體的等位基因、隱性遺傳和純合子遺傳模型中也觀察到風(fēng)險(xiǎn)增加。也在中國白族人群中發(fā)現(xiàn)T/G多態(tài)性導(dǎo)致的高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加。李浪等[25]的薈萃分析也有相似的結(jié)果，且發(fā)現(xiàn)在非高血壓者中攜帶GG基因型的人群罹患高血壓的概率增加173%。他們推測脂聯(lián)素基因45T/G的突變存在于外顯子，該處發(fā)生突變可能影響脂聯(lián)素基因的表達(dá)，從而使血漿中脂聯(lián)素濃度降低，增加罹患高血壓的概率。

與國人相比，國外高血壓患者與脂聯(lián)素+276G/T、45T/G單核苷酸多態(tài)性的相關(guān)性較大。在土耳其人群中，脂聯(lián)素+276G/T單核苷酸多態(tài)性可能是原發(fā)性高血壓的危險(xiǎn)因素[26]。Sabouri等[27]的研究結(jié)果表明，在伊朗人群中，G等位基因在脂聯(lián)素基因45T/G位置的存在可能與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。在芬蘭人群中，45T/G的TT基因型患者中高密度脂蛋白的濃度是升高的，這也側(cè)面支持了GG型可能增加高血壓的風(fēng)險(xiǎn)[28]。出現(xiàn)這種偏差的原因可能是：被研究人群種族、地域有差異性;樣本量大小不一;脂聯(lián)素基因有多個(gè)變異位點(diǎn)，可能是由多個(gè)基因位點(diǎn)協(xié)同作用來決定與疾病的關(guān)系，因此脂聯(lián)素基因多態(tài)性與高血壓的關(guān)系究竟如何，還需大樣本，多項(xiàng)單核苷酸多態(tài)性檢測來驗(yàn)證。

另Woodward等[29]通過研究晚期心血管疾病患者體內(nèi)生物性標(biāo)志物提出：脂聯(lián)素被許多人認(rèn)為是一種“挽救性激素”。但在心血管疾病晚期狀態(tài)下，脂肪組織中脂聯(lián)素的表達(dá)及其在血液循環(huán)中的水平均增加。由于調(diào)控人AT中脂聯(lián)素生物合成的機(jī)制較復(fù)雜，因此測定其作為心血管疾病生物標(biāo)志物的水平具有高度爭議性。因?yàn)橹?lián)素對心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用，但同時(shí)脂聯(lián)素水平升高標(biāo)志著晚期心血管疾病。

4 脂聯(lián)素與血管緊張素Ⅱ

目前需要進(jìn)一步的遺傳學(xué)、其他水平的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究以及更大樣本量的流行病學(xué)研究。脂聯(lián)素失調(diào)也會(huì)影響交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的活動(dòng)，這可能是影響鈉在腎的重吸收導(dǎo)致水鈉潴留從而引起血壓的波動(dòng)[30]。研究表明，血清脂聯(lián)素水平的升高和RAAS系統(tǒng)中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）1型受體（AT1）的激活可能在微循環(huán)疾病的發(fā)展中發(fā)揮作用，AT1受體可能通過抑制脂肪激活來促進(jìn)脂聯(lián)素抵抗[31]。另一項(xiàng)研究證實(shí)AngⅡ可通過激活A(yù)T2受體上調(diào)脂肪細(xì)胞APN的表達(dá)[32]。郭瑞敏等[33]通過研究在高血壓小鼠血管平滑肌中脂聯(lián)素及其受體的表達(dá)提供了防治高血壓血管損傷治療的新思路：研究顯示，APN主要表達(dá)于血管外周脂肪細(xì)胞，而其受體Adipo R1和Adipo R2則主要分布于血管組織，尤其在中膜平滑肌。由AngⅡ誘導(dǎo)的小鼠血管周脂肪組織中脂聯(lián)素表達(dá)量極其少。另APN能抑制AngⅡ誘導(dǎo)的VSMCs的遷移及MAPK家族關(guān)鍵成員p38激酶的活化，從而減輕高血壓引起的血管損傷，證實(shí)p38信號通路可能是APN的作用靶點(diǎn)。

最后環(huán)境和基因的交互作用對疾病產(chǎn)生的影響也不容忽視。

5 脂聯(lián)素及其核苷酸多態(tài)性的展望

脂聯(lián)素不僅與多種疾病發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系，還與調(diào)控多種內(nèi)分泌因子有關(guān)，如包括促進(jìn)生長激素（GH）、PPAR-γ激動(dòng)劑和內(nèi)皮素（ET）的作用和抑制TNF-α、糖皮質(zhì)激素、β腎上腺素能激動(dòng)劑和IL-6的作用[34-35]。APN基因核苷酸多態(tài)性與相關(guān)疾病間的關(guān)系與種族、人群及環(huán)境有密不可分的關(guān)系，為針對性、靶向性及個(gè)體化診治可明確當(dāng)?shù)乇姸嗳巳褐?lián)素基因型與疾病間的關(guān)系，達(dá)到低成本、高效率的治療水平。進(jìn)一步研究脂聯(lián)素的作用機(jī)制，開發(fā)用藥、研究如何提高血清脂聯(lián)素的水平并降低相關(guān)疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，將有良好的發(fā)展前景。

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（收稿日期：2019-09-12） （本文編輯：董悅）