基于微生物-腸-腦軸理論探討益智寧神溫膽湯治療精神分裂癥的機制

計亞東 王凈凈 石學(xué)慧 李智雄 劉華茹

【摘要】 腸道菌群失調(diào)與阿爾茨海默病、精神分裂癥、抑郁癥等許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)，中藥水煎液口服后不可避免地會與腸道微生物相互作用，腸道微生物可以代謝轉(zhuǎn)化中藥中的有效成分，中藥成分反過來可以調(diào)節(jié)腸道微生物的生態(tài)平衡，因此治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的中藥可能通過調(diào)控腸道菌群來影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。本文基于此探討王凈凈教授經(jīng)驗方益智寧神溫膽湯治療精神分裂癥的機制。

【關(guān)鍵詞】 微生物-腸-腦軸 精神分裂癥

[Absrtact] Intestinal flora disorder is related to Alzheimers disease， schizophrenia， depression and many other central nervous system diseases. After oral administration of traditional Chinese medicine decoction， it will inevitably interact with intestinal microorganisms. Intestinal microorganisms can metabolize and transform the effective components of traditional Chinese medicine， which in turn can regulate the ecological balance of intestinal microorganisms. Therefore， traditional Chinese medicine for the treatment of central nervous system related diseases may affect the central nervous system by regulating intestinal flora. Based on this， this paper discusses the mechanism of Professor WANG Jingjings experience in treating schizophrenia with Yizhi Ningshen Wendan Tang.

精神分裂癥多在青壯年中發(fā)病，在精神類疾病中患病率較高，其發(fā)病原因尚不明確，臨床上多有感知、思維、情感、行為等多方面的障礙和精神行為的不協(xié)調(diào)，嚴(yán)重?fù)p害患者的身心健康[1]。中醫(yī)藥對于精神分裂癥的相關(guān)理論研究具有悠久的歷史，治療方法豐富多樣，療效肯定且副作用小[2]。王凈凈教授系湖南中醫(yī)藥大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師，全國第五批名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師，湖南省第二批老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師，湖南省醫(yī)學(xué)會腦電圖與臨床神經(jīng)電生理學(xué)專業(yè)的專業(yè)委員會名譽主任委員。王教授出身于醫(yī)學(xué)世家，從醫(yī)40余年，不斷研究各種疾病的發(fā)生發(fā)展與治療機制，不斷更新對疾病的認(rèn)識，總結(jié)出了數(shù)十個臨床行之有效的經(jīng)驗方劑，益智寧神溫膽湯即為其中之一。

1 腸道微生物與大腦之間相互作用

人和動物腸道內(nèi)包含超過1 000多種微生物[3]，這些微生物中與人體長期處于共生關(guān)系的腸道內(nèi)定植微生物的數(shù)量約為10萬億個[4]，由腸道菌群編碼的基因是人宿主細(xì)胞編碼基因的150倍[5]，腸道菌群因此被稱為“人體的第二基因組”。近年來，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可通過腸腦軸（gut-brain axis，GBA）途徑與大腦實現(xiàn)相互影響，由此產(chǎn)生了“微生物-腸-腦軸”概念[6]。微生物和腦主要通過神經(jīng)、激素、免疫等途徑發(fā)生相互作用[7]。Desbonnet等[8]發(fā)現(xiàn)給予抗生素小鼠的盲腸中菌群的數(shù)量減少，會導(dǎo)致小鼠焦慮情況減少并出現(xiàn)認(rèn)知障礙。在生命早期，如果腸道菌群發(fā)生紊亂，會影響GBA的信息交流，影響大腦正常發(fā)育，增加日后精神疾病的易患性[9-10]。與新生正常小鼠相比較，新生無菌小鼠腦部海馬區(qū)和杏仁核腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子表達水平較低，同時伴隨著腦部神經(jīng)成熟過程遲緩[11]。Tannock等[12]發(fā)現(xiàn)焦慮和壓力等可使小鼠消化道內(nèi)微生物的組成發(fā)生改變，并且壓力源能夠改變小鼠結(jié)腸黏膜相關(guān)的菌群結(jié)構(gòu)。一些不愉快的體驗如反復(fù)經(jīng)歷痛苦過程、炎癥、母嬰分離等均可能會影響新生兒腸道菌群的組成[13]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)和丘腦-垂體-腎上腺軸發(fā)生改變?yōu)榫窦膊≈窠?jīng)病理基礎(chǔ)，而目前研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物能夠影響宿主的丘腦-垂體-腎上腺軸及色氨酸代謝[14]。腸道微生物可通過刺激迷走神經(jīng)、調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能、參與調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)、合成分泌神經(jīng)遞質(zhì)、產(chǎn)生多種自身代謝產(chǎn)物機制，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病、癲癇、神經(jīng)變性疾病、抑郁癥、自閉癥、精神分裂癥等疾病的發(fā)病過程[15]。研究表明，精神分裂癥的發(fā)病與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的表達水平有著直接的聯(lián)系，而腸道微生物菌群能通過改變大腦中BDNF和NMDA的表達水平，從而參與對精神分裂癥的調(diào)控[16]。

2 中藥通過調(diào)節(jié)腸道微生物生態(tài)平衡治療疾病的相關(guān)研究

中藥多以口服形式進入消化道，近年來的研究表明，一些中藥單方及復(fù)方制劑口服之后具有很好的促進腸道菌群有益樣增殖的作用，可以維持腸道微生態(tài)的平衡[17]。中藥通過對腸道菌群的有益調(diào)節(jié)，不僅可以治療消化系統(tǒng)相關(guān)疾病，還可以通過腸-肝軸、腸-腦軸、腸-肌軸等治療內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、運動系統(tǒng)等疾病，其主要生理途徑是腸道微生物可以參與宿主代謝、參與系統(tǒng)免疫的形成、維護胃腸道的穩(wěn)態(tài)、影響腦功能和宿主行為[18]。具體來說，中藥單體及中藥組方中的多糖、苷類成分、生物堿等成分，均可以調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，如從黃連等中草藥中提取的小檗堿，已被證明可改善代謝紊亂，增加擬桿菌、雙歧桿菌和乳桿菌的豐度以及擬桿菌/厚壁菌比值，從而改善NAFLD[19]?？死锼沟萚20]發(fā)現(xiàn)衰老小鼠通過攝入馬齒莧中所富含的多糖后，腸道中雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量會有所上升，而腸桿菌和腸球菌等易致病菌的數(shù)量會下降，并且血清內(nèi)毒素會隨之降低。丹參冰片酯通過激活PPARγ受體的表達，改善由于高脂飲食誘發(fā)的腸道菌群失調(diào)，增加有益菌Akkermansia的比例，從而改善肥胖相關(guān)的代謝綜合征[21]。參苓白術(shù)散中有豐富的多糖，其發(fā)揮藥效可能是通過多糖作為擬桿菌的優(yōu)勢碳源而調(diào)控腸道微生態(tài)的平衡[22]。腸道的微生物源于后天，這與中醫(yī)理論中后天之本脾胃及陽明大腸相似，腸道的微生態(tài)與疾病的發(fā)生息息相關(guān)，疾病在發(fā)生與發(fā)展的過程中，也伴隨著腸道菌群結(jié)構(gòu)不同程度的改變，而中藥中的活性成分可通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，而起到治療疾病的作用[23]。

3 中藥通過調(diào)控腸道菌群治療神經(jīng)精神類疾病

隨著研究的不斷深入，腸道菌群在抑郁癥、阿爾茨海默病、兒童多動癥、精神分裂癥等各種神經(jīng)精神疾病中的病理機制逐漸被揭示，腸道菌群對腸-腦軸的調(diào)節(jié)可能成為神經(jīng)精神疾病研究的新靶點[24]。有理論認(rèn)為，中醫(yī)學(xué)的“心”可以包涵現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中“腦”的一些功能，“小腸”則可以包涵腸道的部分功能，因此“心與小腸相表里”即可為“腦與腸”的關(guān)系，“心與小腸相表里”理論，可推理為中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸道菌群的關(guān)系[25]。以此類推，中藥可能通過調(diào)整腸道菌群構(gòu)成而調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境，從而達到改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理狀態(tài)，進而治療疾病之目的。研究發(fā)現(xiàn)，大黃可能通過影響腸道菌群的調(diào)節(jié)，對阿爾茨海默病、帕金森病、抑郁癥、焦慮癥、腦卒中等中樞神經(jīng)及精神類疾病起到改善作用[26]。王春南等[27]研究表明，四君子湯可有效調(diào)節(jié)腦癱患兒中辨證屬肝強脾弱型的腸道微生態(tài)，使雙歧桿菌、乳酸桿菌及腸桿菌增多，并使腸球菌減少，且可提高機體免疫，可通過腸-腦軸影響腦的功能，有助于腦癱患兒的康復(fù)。李自輝[28]等基于16S rRNA技術(shù)研究柴胡龍骨牡蠣湯對精神分裂癥模型大鼠腸道菌群多樣性的影響發(fā)現(xiàn)，柴胡龍骨牡蠣湯可改善精神分裂模型大鼠OTUs數(shù)量及alpha與beta多樣性的失調(diào)，降低菌群生物豐富度指數(shù)與多樣性指數(shù)，對精神分裂癥模型大鼠的5種差異菌門（上調(diào)擬桿菌門、酸桿菌門、變形菌門和TM7菌門，下調(diào)厚壁菌門）與20種差異菌屬的分布結(jié)構(gòu)均產(chǎn)生回調(diào)作用。

4 益智寧神溫膽湯治療精神分裂癥相關(guān)研究

4.1 中醫(yī)學(xué)理論分析 在中醫(yī)學(xué)中，精神分裂癥多可歸屬于“癲證”“狂證”等范疇，而本病由痰邪致病也為歷代醫(yī)家廣泛認(rèn)可，元朝名醫(yī)朱丹溪在《丹溪心法·癲狂》中提到：“癲屬陰，狂屬陽，癲多喜而狂多怒，……大率多因痰結(jié)于心胸間，治當(dāng)鎮(zhèn)心神、開痰結(jié)”，認(rèn)為癲狂為病是痰邪結(jié)于胸間。明朝醫(yī)家龔信在《古今醫(yī)鑒·卷七·癲狂》中云：“蓋君火者，心因怒發(fā)之，相火助盛，痰動于中，挾氣上攻，迷其心竅，則為癲為狂”，認(rèn)為癲狂為痰氣上攻，迷于心竅所致。清代郭傳鈴在《癲狂條辨·癲狂總論》中也提出：“癲癥專責(zé)乎痰，痰火夾攻則狂也?！w憂思則傷脾，郁久而怒則傷肝，土郁而木復(fù)克之，此痰所由生也，痰迷心竅而昏饋作矣”，認(rèn)為癲狂發(fā)病為痰迷心竅所致。王教授認(rèn)為，精神分裂癥所屬中醫(yī)的主要病機為痰氣上擾，致神明逆亂而發(fā)病，其致病因素當(dāng)主要責(zé)之于痰。《金匾要略》云“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”，故在治療時，王教授認(rèn)為處方用藥當(dāng)主要以可振奮脾胃陽氣之溫藥使痰飲自消，并佐以調(diào)理氣機之藥，使邪有去路。作為治療痰飲病的代表性方劑之一，溫膽湯即符合“溫藥和之”之意，王教授根據(jù)臨床經(jīng)驗及文獻研究，基于宋·陳言所撰《三因極一病證方論·卷之九·虛煩證治》中之溫膽湯（半夏、竹茹、枳實、陳皮、茯苓、甘草、生姜、大棗），加遠志、酸棗仁、石菖蒲，創(chuàng)立治療精神分裂癥經(jīng)驗方益智寧神溫膽湯。溫膽湯方中半夏為君，味辛而性溫，可燥濕化痰;枳實性苦、辛、酸而性微寒，可降氣化痰;陳皮味辛苦而性溫，可理氣健脾化痰。配以竹茹甘寒，清熱化痰，再加上大棗、生姜以調(diào)和脾胃，本方不寒亦不燥，祛邪且不傷正氣。王教授經(jīng)驗方中所加石菖蒲味辛而性微溫，具有豁痰開竅、醒神益智、化濕開胃的功效;酸棗仁味甘酸而性平，具有寧心安神、養(yǎng)肝等功能，為中醫(yī)臨床常用的安神良藥;遠志味苦辛而性溫，具有祛痰、安神益智、交通心腎等功效。遠志、酸棗仁、石菖蒲三味藥加入溫膽湯中，更能增加其化痰開竅及寧神益智的功效，故方名曰益智寧神溫膽湯。

4.2 現(xiàn)代研究支持 使用溫膽湯及其化裁方治療精神分裂癥的相關(guān)研究已舉不勝舉，如何國琪等[29]研究證明寧神溫膽湯治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者的療效與阿立哌唑相當(dāng)，安全性比阿立哌唑高。文獻[30-31]運用丹梔溫膽湯治痰熱內(nèi)阻、氣血兩燔之癲狂、失眠、抑郁、焦慮等病證。黛蛤溫膽湯用于治療痰熱、相火郁勃之躁煩神狂[32]。目前研究報道最多的化裁方寧神溫膽湯目前已經(jīng)有多項治療精神分裂癥相關(guān)基礎(chǔ)研究。如蔣新新等[33]發(fā)現(xiàn)寧神溫膽湯可通過升高血漿中γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸（Glu）濃度治療精神分裂癥。謝輝等[34]研究證明寧神溫膽湯可以降低大腦組織一氧化氮（NO）蛋白表達治療精神分裂癥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，益智寧神溫膽湯中的石菖蒲具有改善學(xué)習(xí)記憶、抗抑郁、抗驚厥、抗癲癇等等廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用[35];酸棗仁無論是單味藥還是復(fù)方對精神類疾病均有效，酸棗仁皂苷類成分在鎮(zhèn)靜安神、抗焦慮、抗抑郁、改善記憶、治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域表現(xiàn)出顯著的活性，其皂苷類成分的研究應(yīng)該高度重視“微生物-腸-腦軸”的媒介作用[36];遠志中富含三萜皂苷類、酮類、寡糖酯類等化合物[37]。研究表明，遠志在鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗衰老、抗癡呆、腦保護、抗抑郁、抗菌、抗癌等方面具有良好的活性，被在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中應(yīng)用廣泛。文獻[38]統(tǒng)計，中醫(yī)藥在臨床治療精神分裂癥的處方應(yīng)用中，遠志、石菖蒲、酸棗仁三味藥均為較高頻次使用的中藥。

5 總結(jié)展望

隨著基因組學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，近20年來關(guān)于腸道菌群在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用不斷被揭示，從消化道相關(guān)性疾病開始，逐步擴散至代謝性疾病、免疫性疾病，直至神經(jīng)精神類疾病[39]。目前在中醫(yī)藥治療精神分裂癥機制的研究中，腸道菌群生態(tài)平衡的調(diào)節(jié)與精神分裂癥等精神類疾病的治療之間關(guān)系的研究尚處于初級階段，兩者之間的關(guān)系雖然可以使用腸-腦軸的概念建立起來，但是兩者之間相互影響的具體機制或途徑目前仍有待于進一步研究探索。目前關(guān)于運用溫膽湯加減治療精神分裂癥的研究雖日益增多，但研究者多從中藥對于與精神分裂癥直接相關(guān)物質(zhì)的影響來闡述，而忽略了中藥可以通過對于腸道菌群的調(diào)節(jié)作用而達到治療精神分裂癥的目的。王教授在臨床治療精神分裂癥時，運用益智寧神溫膽湯隨癥加減療效顯著，期望通過本文的探討，可以在腸道微生物-腸-腦軸的相關(guān)研究基礎(chǔ)上，為闡釋與開發(fā)益智寧神溫膽湯治療精神分裂癥乃至中醫(yī)藥治療精神分裂癥等精神類疾病的作用機制研究提供新的思路。

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（收稿日期：2019-12-25） （本文編輯：董悅）