從肝腦相維初探圍絕經(jīng)期抑郁狀態(tài)的研究策略

阮璐薇 張鵬橫 黃睿婷 梁文娜

【摘要】 圍絕經(jīng)期綜合征是因絕經(jīng)期前后卵巢功能的衰退與雌激素水平的下降所引起的一系列臨床癥狀，多以植物神經(jīng)功能紊亂為主，其中情志異常最為常見，屬于中醫(yī)的“郁證”范疇。抑郁狀態(tài)是圍絕經(jīng)期的常見病理表現(xiàn)，由女子的生理病理特點(diǎn)所決定。女子生理以血為本、以肝為先天為特點(diǎn)，其病理以“女子多郁”為特點(diǎn)。腦為元神之府，是調(diào)控精神、意識(shí)、思維活動(dòng)的樞紐，參與抑郁狀態(tài)的病理過程。基于肝腦相維理論，初探圍絕經(jīng)期抑郁狀態(tài)的病理過程，為從肝腦論治圍絕經(jīng)期抑郁狀態(tài)提供理論依據(jù)，旨在豐富圍絕經(jīng)期抑郁狀態(tài)的病因病機(jī)，為圍絕經(jīng)期抑郁狀態(tài)的臨床辨證論治提供參考。

【關(guān)鍵詞】 抑郁狀態(tài) 肝腦相關(guān) 圍絕經(jīng)期

[Abstract] Perimenopausal syndrome is a series of clinical symptoms caused by the decline of ovarian function and estrogen level before and after menopause， most of them are the dysfunction of plant nerves， among which emotional abnormality is the most common， belonging to the category of depression syndrome in traditional Chinese medicine. Depression is a common pathological manifestation of perimenopause， which is determined by the physiological and pathological characteristics of women. Womens physiology is characterized by blood and liver， and womens pathology is characterized by multiple depression. The brain is the house of god， the hub of regulating mental， conscious and thinking activities， and participating in the pathological process of depression. Based on the theory of liver-brain phase dimension， the pathologic process of depression in perimenopausal period is preliminarily explored， providing theoretical basis for treating depression in perimenopausal period from liver-brain perspective， aiming to enrich the etiology and pathogenesis of depression in perimenopausal period， and providing reference for clinical syndrome differentiation and treatment of depression in perimenopausal period.

圍絕經(jīng)期是生理心理的轉(zhuǎn)變期，易受負(fù)性生活事件的影響，導(dǎo)致抑郁狀態(tài)的出現(xiàn)，抑郁狀態(tài)的發(fā)生率，隨著人口老齡化進(jìn)程逐年增加，嚴(yán)重影響女子的生活質(zhì)量。目前，對(duì)于圍絕經(jīng)期抑郁狀態(tài)并無特效的療法，而中醫(yī)對(duì)此有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但具體的病因病機(jī)尚無統(tǒng)一論斷。因此，本文從女子的生理病理著手，以肝腦相維理論為切入點(diǎn)，探討肝腦與圍絕經(jīng)期抑郁狀態(tài)的聯(lián)系，旨在揭示女子多郁的科學(xué)內(nèi)涵。

1 女子以血為本、以肝為先天的生理基礎(chǔ)

《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“婦人之生，有余于氣，不足于血”，不足于血是指女子經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)最易耗血傷血;女子以血為本以氣為用，有余于氣則是相對(duì)于血而言，女子容易為七情所傷，氣機(jī)郁滯，強(qiáng)調(diào)女子與血、氣之間的關(guān)系?！秼D人大全良方·調(diào)經(jīng)門·產(chǎn)寶方序論》：“氣血者，人之神也，然婦人以血為基本，茍能謹(jǐn)于調(diào)護(hù)，則血?dú)庖诵?，其神自清，月水如期”，女子是以血為基本，因?jīng)、胎、產(chǎn)、乳皆是以血為用?！芭右匝獮楸尽背蔀檎J(rèn)識(shí)女子生理病理變化的重要理論。

肝為將軍之官，是魂之居也。《靈樞》：“肝悲哀動(dòng)中則傷魂，魂傷則狂妄不精”，肝經(jīng)主守神氣出入，通塞悲樂，可見肝有調(diào)節(jié)精神情志活動(dòng)的作用?！吨t(yī)必辨·論肝氣》：“五臟之病，肝氣居多，而婦人尤甚”，肝功能失調(diào)可出現(xiàn)氣機(jī)逆亂，《素問病機(jī)氣宜保命集·婦人胎產(chǎn)論》：“天癸既行，皆從厥陰論之”，女子尤易感觸而發(fā)為情志異常，表現(xiàn)為疏泄失職、疏泄太過、疏泄不及三個(gè)方面[1]。疏泄失職，易出現(xiàn)悶悶不樂、悲憂欲哭等情志表現(xiàn);疏泄太過，肝氣上逆，升發(fā)太過，容易出現(xiàn)急躁易怒、胸脅脹痛等情志表現(xiàn);疏泄不及，升發(fā)無力，容易出現(xiàn)憂郁膽怯，時(shí)常太息等情志表現(xiàn)。《靈樞·本神》提及“肝氣虛則恐，實(shí)則怒”，而持久情志異常，反過來影響肝的疏泄功能，加重肝氣郁結(jié)等病理變化。葉天士重視肝在女性疾病中的地位，提出“女子以肝為先天”的理論。

2 女子多郁是圍絕經(jīng)期抑郁狀態(tài)的病理基礎(chǔ)

《陳素庵婦科補(bǔ)解》中“婦人多居閨閣，性多執(zhí)拗，憂怒悲思……一有郁結(jié)，則諸經(jīng)受傷”，《萬氏女科·種子章》：“蓋女子以身事人，而性多躁，以色悅?cè)?，而情多忌。稍不如意，即憂思怨怒矣。憂則氣結(jié)，思則氣郁，怨則氣阻，怒則氣上。”可見女子易受七情所傷，且心思細(xì)膩，情志易受影響，致氣機(jī)郁結(jié)不暢，肝疏泄失職，五臟氣機(jī)不和，病由此生，不外乎“百病不離郁，百病皆屬肝”。而女子肝血不足，木失濡養(yǎng)，升發(fā)和順失常，易導(dǎo)致氣機(jī)郁滯，引發(fā)女子諸多的證候，因郁而致病。

表觀遺傳是從基因-環(huán)境交互作用的角度研究應(yīng)激對(duì)行為的影響，在不改變基因序列的情況下調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄水平，從而影響個(gè)體行為[2]。主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA等多方面，而應(yīng)激方面的表觀遺傳研究主要集中在DNA甲基化和組蛋白修飾這兩個(gè)方面。抑郁具有復(fù)雜的遺傳基礎(chǔ)，存在顯著的性別差異[3]。在運(yùn)用雙生子范式考察抑郁遺傳基礎(chǔ)的性別差異，不管是青年雙生子還是老年雙生子均表現(xiàn)為女性抑郁情緒的遺傳率大于男性，并且這種性別差異不受抑郁測評(píng)方式的影響。并且抑郁的基因-環(huán)境交互作用也存在明顯的性別差異，攜帶5-HTTLPR S等位基因的女子在遭遇負(fù)性生活事件和慢性家庭壓力，更容易出現(xiàn)抑郁狀態(tài)[4]。

女子處于圍絕經(jīng)期時(shí)，雌激素水平下降，自主神經(jīng)功能紊亂，易出現(xiàn)軀體癥狀以及心理活動(dòng)，誘發(fā)圍絕經(jīng)期抑郁狀態(tài)的出現(xiàn)。調(diào)查結(jié)果顯示，圍絕經(jīng)期女性婚姻質(zhì)量、家庭社會(huì)支持、子女關(guān)系等是與圍絕經(jīng)期抑郁狀態(tài)較為相關(guān)的因素[5]。圍絕經(jīng)期是女性生理、心理的轉(zhuǎn)折期[6]，對(duì)外界環(huán)境的不良刺激非常敏感，事業(yè)危機(jī)、健康狀況下降、家庭壓力等一系列負(fù)性生活事件，易致女子的抑郁狀態(tài)出現(xiàn)，從而影響其生活質(zhì)量。

3 腦調(diào)控情志變化的作用途徑

《醫(yī)林改錯(cuò)》把人的憶、視、聽、嗅、言等感官功能皆歸于腦，明確指出“靈機(jī)記性，不在心在腦”，人的精神活動(dòng)，包括思維、意識(shí)和情志活動(dòng)等，都是客觀外界事物反映于腦的結(jié)果。思維意識(shí)是精神活動(dòng)的高級(jí)形式，是“任物”的結(jié)果。腦為髓海，掌控思維意識(shí)和記憶，是情志變化的樞機(jī)?！澳X為元神之府，主持五神，以調(diào)節(jié)臟腑陰陽、四肢百骸之用”，主宰生命活動(dòng)，是一切精神情感及思維活動(dòng)的發(fā)源地。

人體感受到的各種刺激因素作用于大腦會(huì)引起大腦功能或者結(jié)構(gòu)出現(xiàn)相應(yīng)的改變。屬于大腦邊緣系統(tǒng)的海馬、杏仁核和前額葉皮質(zhì)與情感思維活動(dòng)的高級(jí)中樞，其中海馬主要負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)與記憶，杏仁核則是腦內(nèi)與情緒產(chǎn)生密切相關(guān)的區(qū)域，前額葉皮質(zhì)則主要負(fù)責(zé)感覺認(rèn)知、情緒調(diào)節(jié)等[7]，與自我調(diào)控、情緒表達(dá)及內(nèi)省狀態(tài)聯(lián)系密切。情志疾病的產(chǎn)生與精神情緒、認(rèn)知功能活動(dòng)相關(guān)腦區(qū)功能減低密切相關(guān)[8]。對(duì)肝郁證人群進(jìn)行記憶刺激時(shí)，可發(fā)現(xiàn)大腦激活范圍明顯小于正常組，腦工作記憶功能減退，特定腦區(qū)發(fā)生代償性改變[9]。為了完成正常的認(rèn)知及情感意識(shí)活動(dòng)，需要心神能力的輔助功能，表現(xiàn)為相關(guān)腦區(qū)的激活。情志抑郁患者相關(guān)腦區(qū)之間連接會(huì)發(fā)生改變并隨著抑郁程度加重而表現(xiàn)為功能連接的減低[10]。前額葉與邊緣系統(tǒng)之間連接能力的降低可使個(gè)體的情緒調(diào)節(jié)能力降低，并且對(duì)刺激因素更加敏感[11]，在恐懼因素的刺激下，同時(shí)攜帶5-HTTLPR S等位基因和COMT Met等位基因的個(gè)體，其雙側(cè)前額葉皮層-右側(cè)杏仁核的連接能力降低[12]。運(yùn)用靜息態(tài)功能MRI檢測早發(fā)抑郁，發(fā)現(xiàn)扣帶回、島葉等區(qū)域的自發(fā)活動(dòng)與抑郁狀態(tài)的嚴(yán)重程度呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，海馬、海馬旁回和杏仁核等區(qū)域則是與抑郁狀態(tài)的嚴(yán)重程度呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系[13]。肝氣郁結(jié)，肝失疏泄，氣血不暢，不能上達(dá)神明之府，腦髓不足，參與工作的腦區(qū)比正常人明顯減少，情志異常常伴隨腦區(qū)功能障礙的表現(xiàn)。

4 肝腦相維調(diào)控圍絕經(jīng)期抑郁狀態(tài)的作用途徑

精神情志活動(dòng)主要是腦神的生理功能，與肝主疏泄也密切相關(guān)。《明醫(yī)雜著·醫(yī)論·處方藥品多少論》“凡心臟得病，必先調(diào)其肝腎兩臟……肝氣通則心氣和，肝氣滯則心氣乏。此心病先求于肝，清其源也。”因?yàn)檎５那橹净顒?dòng)必須依賴氣血的正常運(yùn)行，而肝主疏泄功能正常，則氣機(jī)調(diào)暢，氣血和調(diào)，精神愉快。外界的精神刺激，又常使人的氣血運(yùn)行紊亂，從而影響肝的疏泄功能。肝主疏泄的調(diào)控中樞涉及腦邊緣葉、下丘腦、丘腦、海馬等腦區(qū)[14]，下丘腦等相關(guān)腦區(qū)釋放神經(jīng)遞質(zhì)[15]，通過交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)作用于肝臟，肝藏血受到血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）、P物質(zhì)、神經(jīng)肽Y等神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，肝主疏泄的生理病理與神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)密切相關(guān)。

肝藏血的功能異?？赡軙?huì)造成雌激素紊亂[16-17]，而雌激素受體主要存在于前額皮層、丘腦等腦區(qū)，影響成人神經(jīng)發(fā)育及神經(jīng)遞質(zhì)的功能，肝藏血的功能障礙可引起雌激素紊亂導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。促紅細(xì)胞生成素（EPO）來源于肝，可以穿過血腦屏障，直接改善海馬功能，通過改善Bcl-2/Bax的蛋白表達(dá)進(jìn)而改善患者認(rèn)知記憶[18]，還可激活PI3K信號(hào)通路促進(jìn)神經(jīng)再生以及抗炎抗凋亡、發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和營養(yǎng)的作用[19]，促紅細(xì)胞生成素與血液的生成和調(diào)節(jié)密切相關(guān)[20]，與抑郁狀態(tài)的產(chǎn)生有直接聯(lián)系。從細(xì)胞分子層面，揭示了肝主疏泄的生理基礎(chǔ)以及肝腦相維的物質(zhì)基礎(chǔ)。

5 從肝腦論治圍絕經(jīng)期抑郁狀態(tài)的科學(xué)內(nèi)涵

古人以心為思維中心，心是中國古代哲學(xué)“心性論”的重要內(nèi)容，反映了中國傳統(tǒng)文化中“心性哲學(xué)”的鮮明特色，長期以來一直在指導(dǎo)著中醫(yī)的臨床實(shí)踐。此理論雖有其歷史意義，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從解剖、生理和病理學(xué)研究過程中逐漸證明人之所以為人的特性是由大腦決定的，從科學(xué)的角度，應(yīng)用更客觀的觀點(diǎn)看待“心”與“腦”的關(guān)系。腦主神明而總統(tǒng)諸神，肝為升降之樞，是陰陽平和的基礎(chǔ)。氣機(jī)失調(diào)，氣血逆亂，肝腦相關(guān)，腦神失養(yǎng)，發(fā)為情志異常[21]。在疏肝解郁的基礎(chǔ)上，加開竅醒神之法，使肝氣調(diào)暢，氣復(fù)神使，氣血調(diào)和，復(fù)陰陽氣血的平衡以調(diào)節(jié)神志，疏肝解郁，調(diào)養(yǎng)氣血，機(jī)體恢復(fù)正常。開竅醒神法可以有效改善圍絕經(jīng)期抑郁狀態(tài)，常從肝腦論治，臨床療效顯著[22-24]。抑郁狀態(tài)的發(fā)生主要是由中樞去甲腎上腺素和5-羥色胺、多巴胺這些特定的神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙所致，調(diào)肝藥物能夠升高機(jī)體中樞去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺的含量，從而發(fā)揮抗抑郁的作用[25-26];同時(shí)調(diào)肝藥物可通過對(duì)激素、神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控，對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌發(fā)揮調(diào)節(jié)作用從而緩解抑郁癥癥狀[27]。運(yùn)用具有醒神開郁作用的方藥干預(yù)抑郁小鼠，可明顯減輕動(dòng)物的絕望行為，并提高抑郁小鼠腦組織中的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量[28]。