田文楊 冉維正 張新寧 王垚 羅現(xiàn)科 郭冰玉 陳志剛

多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)是一種以自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，多巴低反應(yīng)的帕金森樣癥狀或小腦共濟(jì)失調(diào)為主要特征的罕見的、致命的神經(jīng)退行性疾病[1]，是最常見的帕金森疊加綜合征之一。多系統(tǒng)萎縮患者病情進(jìn)展快、非運(yùn)動癥狀突出的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者及其家屬的生活質(zhì)量。目前西醫(yī)方面缺乏有效的治療方案，針對這一問題，本研究采用自擬的溫腎健腦方進(jìn)行治療，觀察溫腎健腦方治療多系統(tǒng)萎縮的療效。

1 對象與方法

1.1 對象

所有入組患者均為2018年9月～2019年5月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腦病一科門診及住院的MSA患者，共計40例。其中，男性23例，占57.50%，女性17例，42.50%；年齡范圍41～70歲，平均年齡(53.90±6.98)歲。小腦型(multiple system atrophy-cerebellar type，MSA-C型)19人，占47.50%，帕金森型(multiple system atrophy- parkinsonian type MSA-P型)、MSA-C+P型、MSA-P+C型各7人，各占17.50%。以自主神經(jīng)功能障礙為首發(fā)癥狀的患者21人，占52.50%。

所有患者簽署知情同意書。本研究通過北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院倫理委員會的審查和批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2008年第二次MSA專家診斷共識[2]，納入很可能的以及可能的多系統(tǒng)萎縮患者，并根據(jù)癥狀分為帕金森型(multiple system atrophy- parkinsonian type MSA-P型)和小腦型(multiple system atrophy-cerebellar type，MSA-C型)，根據(jù)是否出現(xiàn)合并癥狀的先后順序?qū)⑵浞譃镸SA-P+C型和MSA-C+P型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合很可能的MSA或可能的MSA診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡30歲到80歲之間。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)有類似家族史；(2)存在系統(tǒng)性疾病或其他明確原因?qū)е碌亩嘞到y(tǒng)萎縮特征；(3)與藥物無關(guān)的幻覺；(4)神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版(DSM-Ⅳ)的癡呆標(biāo)準(zhǔn)；(5)垂直快速掃視的明顯減慢或垂直核上性凝視麻痹；(6)局部腦皮質(zhì)損害的證據(jù)，如失語、異肢癥、頂葉功能障礙等；(7)孕婦，有嚴(yán)重心臟、肝腎等疾病不能完成量表及相關(guān)檢查者。

1.5 藥物及治療方法

40例患者均使用溫腎健腦方及相關(guān)對癥藥物進(jìn)行治療，溫腎健腦方(地黃飲子化裁)，藥物組成：肉桂5～10 g、附子5～10 g、熟地黃15～30 g、五味子10～15 g、巴戟天10～15 g、山茱萸10～15 g、生黃芪15～30 g、褚實(shí)子10～20 g、鹿角片10～15 g、牛膝10～20 g等。根據(jù)患者中醫(yī)證型、伴隨癥狀予以對癥加減，尿失禁、尿頻加用鎖陽15 g、金櫻子20 g；體位性低血壓加用人參10 g；失眠及快動眼睡眠期行為障礙加用靈芝10 g、茯神10 g、首烏藤15 g。所有藥物采用北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院中藥房康仁堂顆粒劑，每次1袋，每日2次，飯后30分鐘服用。藥物使用療程為3個月。

1.6 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

課題組前期試驗(yàn)研制多系統(tǒng)萎縮非運(yùn)動癥狀量表，涵蓋全身癥狀、頭部癥狀、泌尿功能、排便功能、性功能、消化功能、泌汗功能、冷覺適應(yīng)調(diào)節(jié)、熱覺適應(yīng)調(diào)節(jié)、睡眠癥狀、心身癥狀、認(rèn)知功能共12個部分。研究人員分別在治療前及治療3個月后進(jìn)行統(tǒng)一多系統(tǒng)萎縮評估量表(unified multiple system atrophy rating scale，UMSARS)評分、多系統(tǒng)萎縮非運(yùn)動癥狀量表(multiple system atrophy non-motor symptoms scale，MSA-NMSS)評分、夜尿次數(shù)及尿失禁評分，尿失禁評分標(biāo)準(zhǔn)參照國際尿失禁咨詢委員會尿失禁問卷表簡表(international consultation on incontinence questionnaire short form，ICI-Q-SF)。

1.7 不良反應(yīng)

監(jiān)測用藥期間不良事件的發(fā)生，心率、體溫、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能的變化。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 MSA患者治療前后UMSARS量表評分比較

UMSARS量表主要比較的部分為：UMSARS-I病史部分、UMSARS-II運(yùn)動癥狀，UMSARS總分為UMSARS-I和UMSARS-II的總分。結(jié)果顯示，治療3個月后40例MSA患者UMSARS評分無明顯統(tǒng)計學(xué)差異 (P>0.05)。見表1。

表1 MSA患者治療前后UMSARS評分分)

2.2 MSA患者各個分型治療前后UMSARS量表評分變化

將MSA患者分為P型、C型、C+P型、P+C型，比較各型治療前后UMSARS評分的差異，結(jié)果顯示：各個分型的MSA患者治療前后療效無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，但P+C型疾病進(jìn)展更快，平均下降5.29分，使用協(xié)方差的方法進(jìn)一步兩兩比較各分型間是否存在療效差異，結(jié)果提示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 MSA患者各個分型治療前后UMSARS量表評分分)

2.3 以自主神經(jīng)功能障礙是否首發(fā)為分組依據(jù)的UMSARS評分

以自主神經(jīng)功能障礙發(fā)病的患者與非自主神經(jīng)功能障礙首發(fā)的患者治療前后療效均無明顯差異(P>0.05)，且兩組間療效未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表3。

表3 以自主神經(jīng)功能障礙是否首發(fā)為分組依據(jù)的UMSARS評分分)

2.4 MSA患者治療前后MSA-NMSS量表評價

MSA-NMSS非運(yùn)動量表評分分析結(jié)果顯示：治療3個月后40例MSA患者M(jìn)SA-NMSS評分較前下降，但差異統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。進(jìn)一步分解MSA-NMSS量表子項(xiàng)評分進(jìn)行比較，結(jié)果提示：經(jīng)溫腎健腦方治療后全身癥狀、頭部癥狀、排便功能、消化功能、泌汗功能、熱覺適應(yīng)調(diào)節(jié)、睡眠癥狀、心身癥狀、認(rèn)知功能均有所改善，但未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表4。

表4 MSA患者治療前后MSA-NMSS評分中位數(shù)，分)

2.5 MSA患者各個分型治療前后MSA-NMSS量表評分

MSA-P型、C型、C+P型、P+C型治療前后非運(yùn)動癥狀均見不同程度的改善，其中P+C型非運(yùn)動改善最明顯，約為5.86分，但差異未見明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，進(jìn)一步進(jìn)行協(xié)方差比較4組間療效差異，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 MSA患者各個分型治療前后MSA-NMSS量表評分分)

2.6 以自主神經(jīng)障礙首發(fā)為分組依據(jù)的MSA-NMSS評分變化

自主神經(jīng)障礙首發(fā)與非自主癥狀首發(fā)患者的非運(yùn)動癥狀均有改善，但療效無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，且兩組間療效未見明顯差異(P>0.05)。見表6。

2.7 MSA患者治療前后夜尿次數(shù)及尿失禁評分

夜尿次數(shù)分析結(jié)果提示：用藥前后MSA患者夜尿次數(shù)無明顯統(tǒng)計學(xué)差異 (P>0.05)。尿失禁評分分析提示：MSA患者治療前后尿失禁評分較前增加，治療前后無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表7。

表6 以自主神經(jīng)障礙首發(fā)為分組依據(jù)的MSA-NMSS評分變化分)

表7 MSA患者治療前后夜尿次數(shù)及尿失禁評分

2.8 MSA患者各個分型治療前后夜尿次數(shù)及尿失禁評分

MSA-P型、C型、C+P型治療前后非運(yùn)動癥狀均見不同程度的改善，但差異未見明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，P+C型夜尿次數(shù)較前增多，進(jìn)一步進(jìn)行協(xié)方差比較4組間夜尿次數(shù)是否存在差異，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。不同分型間治療前后及分型間療效無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表8。

表8 MSA患者各個分型治療前后夜尿次數(shù)及尿失禁評分

2.9 以自主神經(jīng)障礙首發(fā)為分組依據(jù)的夜尿次數(shù)及尿失禁評分變化

自主神經(jīng)功能障礙首發(fā)患者夜尿次數(shù)較前減少、非自主神經(jīng)首發(fā)患者夜尿次數(shù)增加，但差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療前后及兩組間治療未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。不論是否以自主神經(jīng)功能障礙首發(fā)的患者均存在尿失禁評分增加，但治療前后及組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表9。

表9 以自主神經(jīng)障礙首發(fā)為分組依據(jù)的夜尿次數(shù)及尿失禁評分變化

2.10 安全性指標(biāo)

用藥期間患者無不良事件發(fā)生。

3 討論

根據(jù)多系統(tǒng)萎縮“行走不穩(wěn)”的特征，可將MSA歸屬為中醫(yī)“骨搖”或者“喑痱”范疇，前期研究中發(fā)現(xiàn)，MSA患者以腎虛、腎陽虛、腎陰虛為主，兼有痰瘀，腎陽氣不足無以溫煦、推動津液則聚而為痰，痰濕日久，氣虛益甚，血液運(yùn)行不暢化瘀，導(dǎo)致病理產(chǎn)物聚積而髓傷，由此可知本病以腎陽虛髓傷為根本病機(jī)，形成了以溫腎助陽、滋腎益髓為主的經(jīng)驗(yàn)方“溫腎健腦方”[3]。方中生黃芪健肺脾之氣，肉桂、附子溫陽助火生氣，熟地黃、山萸肉滋腎益髓，褚實(shí)子、五味子、益腎填精，牛膝溫腎陽、強(qiáng)筋骨，改善MSA患者下肢無力癥狀，鹿角片除溫補(bǔ)腎陽外尚具有活血化瘀之效[4]以標(biāo)本同治，且現(xiàn)代藥理學(xué)顯示鹿角具有增強(qiáng)免疫功能、抗氧化等作用[5]。

多系統(tǒng)萎縮的平均發(fā)病年齡為54歲至63.4歲，男性發(fā)病率約為女性的1.3倍，平均生存期約9年[6]，本研究中患者的發(fā)病年齡為(53.90±6.98)歲，與其具有一致性。歐洲研究發(fā)現(xiàn)回訪病人2年時間，與基線時間相比，病情進(jìn)展速度UMSARS I評分增加第一年為0.5/月，第二年為0.2分/月；UMSARS II評分增加第一年為0.7/月，第二年為0.4/月[7]。其病情進(jìn)展速度與北美的5年回顧相似：UMSARS I 第一、二年均為0.3/月，UMSARS II第一年為0.5/月，第二年為0.3/月。本研究經(jīng)溫腎健腦方治療后UMSARS I 3個月升高1.15分，進(jìn)展度為0.4/月，UMSARS II 3個月分?jǐn)?shù)無明顯變化，提示溫腎健腦方可有效的延緩病情的進(jìn)展[8]。

多系統(tǒng)萎縮分型存在種族差異，在來自日本、韓國和拉丁美洲的非高加索人群的研究中，大多數(shù)患者表現(xiàn)出MSA-C的特征，而來自歐洲和北美的研究表明MSA-P患者占優(yōu)勢[9]，MSA-P型和C型具有相似的自然病程發(fā)展史，有研究顯示MSA-P型和MSA-C型的MSA亞型之間的存活率沒有差異[10-11]，但歐洲一項(xiàng)研究提示從基線到死亡，MSA-P的存活時間比MSA-C短[9]。本研究中發(fā)現(xiàn)，MSA-C型在MSA患者中所占比例最大，MSA-C型與MSA-C+P型占MSA總患者的65%，基于MSA-P型的生存時間更短，本研究進(jìn)一步分析MSA-C型、P型及復(fù)合型MSA-P+C型、C+P型的病情進(jìn)展度發(fā)現(xiàn)，基線時MSA-P型及MSA-P+C型的UMSARS評分明顯高于其他證型，病情相對更重，且MSA-P+C型病情進(jìn)展速度更快，3個月內(nèi)UMSARS總分下降5.29分，進(jìn)展速度1.8/月，提示當(dāng)MSA-P型患者出現(xiàn)小腦共濟(jì)失調(diào)癥狀時病情速度會進(jìn)一步加快，但因觀察時間受限，是否存在P型生存時間縮短的情況無法得知。

與典型的運(yùn)動癥狀相比，MSA的非運(yùn)動癥狀常作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)[12]，自主神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致的直立性低血壓、泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙、排便習(xí)慣改變、排汗異常[13]，阻塞性呼吸暫停和喘鳴、快速眼動睡眠期行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)[14]、認(rèn)知障礙[15]均可以作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)。63%的病人自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀先于運(yùn)動功能受損出現(xiàn)[16]。診斷時嚴(yán)重癥狀性自主神經(jīng)衰竭的發(fā)展預(yù)示著預(yù)后較差，平均為8年，而無嚴(yán)重自主神經(jīng)功能衰竭約為10年[10]。本研究將MSA患者根據(jù)是否以自主神經(jīng)功能障礙為首發(fā)癥狀分為兩組進(jìn)行統(tǒng)計，比較病情進(jìn)展是否存在差異，發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后以自主神經(jīng)功能障礙的患者3個月后UMSARS總分升高0.96分，以非自主神經(jīng)功能障礙為首發(fā)癥狀的MSA患者升高1.56分，UMSARS-I升高1.37分，考慮MSA患者的自主神經(jīng)癥狀常先于運(yùn)動功能受損出現(xiàn)，觀察時間為3個月，存在運(yùn)動功能受損加重尚不明顯，但隨病情進(jìn)展非自主神經(jīng)功能障礙為首發(fā)癥狀的患者可逐漸出現(xiàn)小便失禁、直立性低血壓等自主神經(jīng)功能損害，從而使評分增加，但由于觀察時間較短，差異并沒有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義，提示以非自主神經(jīng)損害障礙為首發(fā)癥狀的患者需監(jiān)測其自主神經(jīng)方面的癥狀。

溫腎健腦方治療3個月后MSA患者M(jìn)SA-NMSS量表評分下降，全身癥狀(乏力、困倦、疼痛、聲音音量、流涎等)、頭部癥狀、排便功能、消化功能、泌汗功能、熱覺適應(yīng)調(diào)節(jié)、睡眠癥狀、心身癥狀、認(rèn)知功能均有所改善，夜尿次數(shù)也較前減少,但隨疾病進(jìn)展，小便失禁癥狀逐漸加重。與其他分型相比，經(jīng)治療后MSA-P+C下降最明顯為5.86分，考慮MSA-P+C型治療前非運(yùn)動癥狀較其他型突出、程度較重，故經(jīng)治療后療效更顯著；以自主神經(jīng)功能障礙為首發(fā)癥狀的患者非運(yùn)動量表評分下降(3.86分)高于非自主神經(jīng)功能障礙首發(fā)的患者(1.05分)，夜尿次數(shù)減少，提示溫腎健腦方可有效的改善尿頻、急，體位性癥狀等自主神經(jīng)功能障礙。

本研究以行業(yè)公認(rèn)的UMSARS量表作為疾病進(jìn)展的評價標(biāo)準(zhǔn)，以前期研制的MSA-NMSS作為非運(yùn)動癥狀的評價標(biāo)準(zhǔn)，廣泛全面的評估了MSA患者的運(yùn)動癥狀及非運(yùn)動癥狀。結(jié)果表明，溫腎健腦方可有效的延緩病情的進(jìn)展，與其他分型相比，MSA-P+C型病情進(jìn)展速度更快，雖無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，但從分值比較上可看到其趨勢；以非自主神經(jīng)功能障礙為首發(fā)癥狀的MSA患者UMSARS-I、夜尿次數(shù)、尿失禁評分有所增加，提示需密切關(guān)注MSA患者的自主神經(jīng)功能情況；溫腎健腦方可改善患者的非運(yùn)動癥狀，MSA-P+C型更為明顯。