12種針灸相關(guān)療法治療銀屑病網(wǎng)狀Meta分析*

陶萍萍，陳秀華，2△，吳思平，2，李曉惠，多 英

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405；2.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

銀屑病是一種遺傳與環(huán)境共同作用誘發(fā)免疫介導(dǎo)的慢性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病，患病率在北美高達(dá)0.63%～3.60%，兒童患病率約 0%～1.37%[1-2]。2008年在我國6個(gè)城市調(diào)查其發(fā)病率為0.47%，推測(cè)中國銀屑病患者約在600萬以上[3]。該病以難治、易反復(fù)、皮損明顯而使患者備受苦楚[4]。

在中醫(yī)學(xué)中，銀屑病又稱為“白疕”“蛇風(fēng)”等，《外科證治全書》描述本病“白疕，一名疕風(fēng)，皮膚燥癢，起如疹疥而色白，搔之屑起，漸至肢體枯燥坼裂，血出痛楚，十指間皮厚而莫能搔癢”，描述了銀屑病患者皮損如“疹疥”，皮膚干燥而癢的特點(diǎn)。中醫(yī)外治療法，尤其針刺、艾灸、放血、火針治療在銀屑病有一定經(jīng)驗(yàn)和療效[5-6]。而中醫(yī)外治療法種類繁多，比較不同療法之間的療效和安全性是目前亟須解決的難題。網(wǎng)狀Meta分析可以對(duì)3個(gè)或3個(gè)以上干預(yù)措施之間的療效進(jìn)行直接或間接分析，通過療效排序而取得最優(yōu)的治療方案。因此本文選用網(wǎng)狀Meta分析對(duì)針刺、火針、艾灸、放血4種常用的中醫(yī)外治療法治療銀屑病療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）；②研究對(duì)象：診斷為銀屑病的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《臨床皮膚病學(xué)》；③干預(yù)措施：治療組針刺、火針、艾灸、刺絡(luò)放血治療或聯(lián)合其他治療方案（包括西醫(yī)治療）；對(duì)照組為其他針灸療法、常規(guī)西醫(yī)治療，或聯(lián)合其他上述中醫(yī)外治療法。④結(jié)局指標(biāo)：總有效率和銀屑病面積和嚴(yán)重度指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；重要數(shù)據(jù)缺失的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索、篩選、數(shù)據(jù)提取 計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)全文數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、Pubmed、Embase和Cochrane Library，檢索針刺、火針、艾灸、刺絡(luò)放血治療銀屑病的RCTs研究，檢索期限均為建庫至2020年10月。

將檢索結(jié)果導(dǎo)入Endnote X9進(jìn)行研究歸類、整理，刪除重復(fù)文獻(xiàn)。由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取并交叉核對(duì)，如遇分歧，由第三方?jīng)Q定。提取內(nèi)容包括：標(biāo)題、作者、診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入患者人數(shù)、平均年齡、性別、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、隨訪、不良事件等。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane手冊(cè)5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具（Risk of Bias，ROB）對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來源。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)判級(jí)別分為：低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)和不清楚偏倚風(fēng)險(xiǎn)，采用RevMan 5.3軟件匯總偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果并制圖。

1.5 統(tǒng)計(jì)與分析 采用Stata軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative Risk，RR），連續(xù)性變量資料采用均差（mean difference，MD）作為效應(yīng)評(píng)價(jià)，并提供95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示結(jié)果。用 Cochran’s Q檢驗(yàn)結(jié)合I2統(tǒng)計(jì)量評(píng)估研究間異質(zhì)性。若無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2≤50%且P≥0.10），則采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。同時(shí)，將三臂及三臂以上試驗(yàn)拆分成所有可能組合的兩臂研究，并采用Networkplot繪制證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖，圖中點(diǎn)與點(diǎn)間有連線，表明兩干預(yù)措施有直接比較證據(jù)，無連線表明無直接比較證據(jù)。若同時(shí)存在直接比較和間接比較的證據(jù)，即存在閉合環(huán)，采用不一致因子（IF）及其95%CI評(píng)價(jià)各閉環(huán)的一致性，95%CI包含0視為一致性較好，反之存在明顯不一致性，若不存在閉環(huán)則無法評(píng)價(jià)。根據(jù)Stata軟件的Network程序包執(zhí)行網(wǎng)狀Meta分析，計(jì)算每個(gè)干預(yù)措施的累計(jì)排序曲線下面積（SUCRA），值越大代表療效越好。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索 系統(tǒng)檢索針刺相關(guān)療法治療銀屑病的RCTs，對(duì)納入文獻(xiàn)根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選、排除，最終納入文獻(xiàn)27篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 針灸相關(guān)療法治療銀屑病的文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 共納入27個(gè)RCTs，均為雙臂研究，共計(jì)2 612例患者，其中治療組干預(yù)措施有12種治療方案（艾灸+西醫(yī)、放血、放血+西醫(yī)、火針、火針+放血、火針+西醫(yī)、針刺、針刺+放血、針刺+放血+西醫(yī)、針刺+火針、針刺+火針+放血、針刺+西醫(yī)），對(duì)照組干預(yù)措施為西醫(yī)、放血、針刺、針刺+放血，涉及尋常型、關(guān)節(jié)病型、斑塊型、紅皮病型4種銀屑病分型。療程在10～120 d，20項(xiàng)研究匯報(bào)不良事件，3項(xiàng)研究匯報(bào)治療后復(fù)發(fā)情況。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征表

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究納入27項(xiàng)RCTs，產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字方面，其中13項(xiàng)RCTs僅提及隨機(jī)未標(biāo)明具體隨機(jī)方式或以就診順序安排，評(píng)為“高風(fēng)險(xiǎn)”，其余RCTs以隨機(jī)數(shù)字表法或其他簡(jiǎn)單隨機(jī)方法，評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”；分配方面，2個(gè)RCTs以信封分組，但未提及信封是否為不透明，評(píng)為“高風(fēng)險(xiǎn)”，其余RCTs均未提及分組方式，評(píng)為“不清楚”；因?yàn)獒槾萄芯刻厥庑?，受試者及試?yàn)人員難以實(shí)施盲法，評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”；2項(xiàng)RCTs報(bào)告結(jié)局評(píng)價(jià)人員施盲，評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其余均未報(bào)告評(píng)為“不清楚”；2項(xiàng)RCTs報(bào)告脫落并且記錄脫落原因，其余RCTs納入人數(shù)與結(jié)局人數(shù)一致，均評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”；3項(xiàng)RCTs缺少部分觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)，考慮選擇性報(bào)告，評(píng)為“高風(fēng)險(xiǎn)”，其余RCTs觀察指標(biāo)在結(jié)局部分均有報(bào)告評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”；其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)不明，評(píng)為“不清楚”。具體結(jié)果見圖 2、圖 3。

圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目所占比例

圖3 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.4 傳統(tǒng)Meta分析 對(duì)總有效率、PASI改變值進(jìn)行Meta分析，總有效率（P=0.0，I2=75.3%）及 PASI（P=0.0，I2=92.8%）組間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)模型進(jìn)行Meta分析。對(duì)納入研究進(jìn)行逐項(xiàng)排除敏感性分析，異質(zhì)性未見明顯改變，認(rèn)為納入研究較為穩(wěn)健。對(duì)可能造成異質(zhì)性來源的發(fā)表年份、療程、疾病分型進(jìn)行Meta回歸分析。結(jié)果顯示：總有效率-P值分別為Pyears=0.075，Pcourse=0.430，Psort=0.473，PASI-P 值分別為 Pyears=0.620，Pcourse=0.913，Psort=0.323，P值均大于0.05，因此異質(zhì)性來源不是發(fā)表年份、療程、分型。Meta分析結(jié)果見表2，提示相對(duì)于西醫(yī)，針刺+西醫(yī)、火針+放血、針刺、火針+西醫(yī)治療銀屑病療效更佳；降低PASI值方面，艾灸+西醫(yī)、火針+西醫(yī)、火針+放血、放血+西醫(yī)、針刺+西醫(yī)優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 總有效率、PASI改變值的Meta分析

2.5 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 本研究納入27項(xiàng)RCTs，因賈瑛[22]等人的研究導(dǎo)致PASI改善證據(jù)網(wǎng)絡(luò)不連續(xù)，無法進(jìn)行下一步的網(wǎng)狀Meta分析，故排除，則以PASI為結(jié)局指標(biāo)的RCTs共18項(xiàng)，涉及10種針灸療法。

2.5.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 在總有效率、PSAI改善的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖中均為直接比較，因此無需采用不一致因子（IF）及其95%CI評(píng)價(jià)閉環(huán)的一致性?？傆行示W(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖涉及11種針灸方案，26項(xiàng)雙臂試驗(yàn)，形成12個(gè)節(jié)點(diǎn)，其中針刺+西醫(yī)治療對(duì)比西醫(yī)治療的研究數(shù)量最多（6項(xiàng)），見圖4。PSAI改善網(wǎng)狀證據(jù)中含10種針灸方案，18項(xiàng)雙臂研究，形成11個(gè)節(jié)點(diǎn)，研究數(shù)最多的為火針+西醫(yī)、針刺+西醫(yī)治療銀屑?。ň鶠?項(xiàng)），見圖5。

圖4 針灸相關(guān)療法治療銀屑病總有效率證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

圖5 針灸相關(guān)療法治療銀屑病PASI改變證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

2.5.2 比較-校正漏斗圖 對(duì)納入研究比較-校正漏斗圖分析，總有效率漏斗圖中可以看出納入研究大致分布對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)可能性較小，見圖6。PASI漏斗圖顯示回歸線傾斜明顯，部分研究位于漏斗之外，考慮存在發(fā)表偏倚、小樣本效應(yīng)，該研究結(jié)果需謹(jǐn)慎考慮。見圖7。

圖6 總有效率的比較-校正漏斗圖

圖7 PASI比較-校正漏斗圖

2.5.3 累計(jì)曲線下面積（SUCRA） 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果表明，改善銀屑病療效總有效率的SUCRA具體排序?yàn)椋横槾?放血+西醫(yī)（96.4%）＞針刺+放血（87.2%）＞針刺+火針（75.8%）＞針刺+火針+放血（71.0%）＞放血（48.5%）＞針刺+西醫(yī)（47.9%）＞放血+西醫(yī)（42.5%）＞火針+放血（39.1%）＞火針+西醫(yī)（37.5%）＞針刺（36.2%）＞火針（14.0%）＞西醫(yī)（4.0%），見圖8；改善銀屑病PASI的SUCRA具體排序?yàn)榘?西醫(yī)（100%）＞針刺+西醫(yī)（77.5%）＞針刺+火針+放血（65.8%）＞放血+西醫(yī)（63.2%）＞火針+西醫(yī)（52.4%）＞針刺+火針（50.2%）＞火針+放血（47.7%）＞針刺（34.4%）＞放血 （22.5%）＞火針 （21.2%）＞西醫(yī)（15.2%），見圖 9。

圖8 總有效率累計(jì)曲線下面積排序圖

圖9 PASI改變值累計(jì)曲線下面積排序圖

2.5.4 網(wǎng)狀Meta結(jié)果分析 總有效率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：針刺+放血+西醫(yī)、針刺+放血、針刺+火針、針刺+火針+放血、放血、針刺+西醫(yī)、放血+西醫(yī)、火針+放血、火針+西醫(yī)、針刺治療銀屑病療效優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。PASI改善的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：艾灸+西醫(yī)、針刺+西醫(yī)、火針+西醫(yī)、火針+放血治療改善銀屑病皮損優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表3 總有效率的網(wǎng)狀Meta分析

表4 PASI改變值的網(wǎng)狀Meta分析

2.6 安全性分析 納入研究中有20項(xiàng)RCTs報(bào)告了不良反應(yīng)，其中7項(xiàng)無不良反應(yīng)，其余研究不良反應(yīng)主要為皮膚不適（瘙癢、紅斑等），不良反應(yīng)輕微，無需特殊治療可恢復(fù)。提示針灸相關(guān)療法治療銀屑病不良反應(yīng)少，安全性較高。

3 討論

銀屑病因其慢性、反復(fù)發(fā)作、多系統(tǒng)損害的特點(diǎn)給患者造成巨大的生活、社交障礙，臨床上常予免疫抑制劑、生物制劑、激素、維A酸類藥物治療，但癥狀在停藥后易復(fù)發(fā)[34]。近年來針灸相關(guān)療法治療銀屑病逐漸走進(jìn)患者視野，多項(xiàng)研究顯示針灸療效較佳，為臨床治療提供了新的方案和思路[35-36]。但研究質(zhì)量、何種治療方案為治療銀屑病的最優(yōu)選擇仍無相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此次研究目的是了解目前針灸相關(guān)療法干預(yù)銀屑病的研究治療及選出更合理的治療銀屑病的針灸方案。

此次納入27項(xiàng)研究，12種針灸治療方案，文獻(xiàn)質(zhì)量一般，盲法多數(shù)未報(bào)告，其他偏倚方面不清楚，影響臨床應(yīng)用可信度。研究分析表明，在改善銀屑病有效率方面，針刺+放血+西醫(yī)、針刺+放血、針刺+火針、針刺+火針+放血、放血、針刺+西醫(yī)、放血+西醫(yī)、火針+放血、火針+西醫(yī)、針刺治療銀屑病療效優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療；在改善銀屑病患者皮損方面，艾灸+西醫(yī)、針刺+西醫(yī)、火針+西醫(yī)、火針+放血治療優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)。根據(jù)SUCRA，針刺+放血+西醫(yī)治療有最高的可能性改善銀屑病癥狀，而艾灸+西醫(yī)治療在改善銀屑病皮損有最高可能性，其次為針刺+西醫(yī)治療。但由于改善銀屑病皮損納入研究樣本量較少，考慮存在小樣本效應(yīng)，該結(jié)論需謹(jǐn)慎應(yīng)用。

銀屑病，又名白疕、蛇風(fēng)，《外科通論》中記載“白疕之形如疹疥，色白而癢多不快，固由風(fēng)邪客皮膚，亦由血燥難榮外?！庇钟小吧呤樯砥鹑顼L(fēng)疹疥丹之狀，其色白不痛但癢，搔抓之起白疕”，描述了銀屑病紅斑、脫屑、瘙癢的特點(diǎn)，并闡明其病機(jī)主要為風(fēng)邪、血燥?！端貑枴わL(fēng)論篇》記載“風(fēng)氣藏在皮膚之間，內(nèi)不得通，外不得泄”，風(fēng)寒束表，陽氣無所疏泄，故郁而為熱?！镀諠?jì)方》中有云“其內(nèi)熱皆由心火乘于皮膚之位”，腎水不生，心火不降，心火乘于脾，心火獨(dú)盛，郁而發(fā)熱，久而血熱為燥。著名醫(yī)家朱震亨則認(rèn)為：“諸癢為虛，血不榮于肌腠，所以癢也”。張從正則論“燥于外則皮膚皴，燥于中則精血枯涸”。因此古人治療銀屑病主要從祛風(fēng)、涼血、養(yǎng)血、潤燥論治。近現(xiàn)代以來銀屑病“血瘀致病”的觀點(diǎn)在臨床逐漸被重視。趙炳南教授提出治療銀屑病應(yīng)“從血論治”，即血熱、血燥、血瘀三型論治[37]。禤國維教授認(rèn)為銀屑病發(fā)生以血燥本，血瘀是本病的關(guān)鍵[38]。放血又稱為刺絡(luò)放血、刺血療法，在《素問·血?dú)庑沃酒分杏涊d“凡治病必先去其血”，血病去則經(jīng)絡(luò)、氣血通暢順達(dá)，肌肉、腠理得以濡養(yǎng)，即“宛陳則除之者，出惡血也”。放血治療銀屑病可以達(dá)到行氣活血、祛瘀泄熱的作用。

銀屑病一種慢性炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為炎癥和表皮過度的增生，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。主流觀點(diǎn)認(rèn)為銀屑病是免疫炎癥導(dǎo)致的皮膚炎癥性改變。越來越多的研究關(guān)注到炎癥因子、輔助T細(xì)胞17（Th17）失衡與銀屑病樣皮炎發(fā)生的相關(guān)性。研究認(rèn)為樹突細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞過度分泌白細(xì)胞介素-23（IL-23）從而刺激真皮內(nèi)的Th17產(chǎn)生白細(xì)胞介素-17（IL-17）、白細(xì)胞介素-22（IL-22）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性細(xì)胞因子，其中IL-22在銀屑病中可以促使角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖[39-41]。這些細(xì)胞因子在銀屑病樣皮膚炎癥形成發(fā)揮重要作用，在皮膚炎癥環(huán)境下，角質(zhì)形成細(xì)胞又生成更多的炎癥因子，成為一個(gè)正反饋循環(huán)。通過拮抗體循環(huán)內(nèi)IL-17、IL-22、IL-23、TNF-α和抑制Th17細(xì)胞活化可以改善銀屑病癥狀[42-44]。有研究發(fā)現(xiàn)通過電針可以下調(diào)血清中IL-17、IL-23水平改善模型大鼠炎癥反應(yīng)，電針組下調(diào)IL-17水平優(yōu)于甲潑尼龍組[45]。另有研究以針刺治療模型小鼠可以改善其血清中特異性IgE水平、Th17細(xì)胞的 IL-17A、IL-17F、IL-22 水平[46]。左政[47]等人發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)蛇灸可以下調(diào)強(qiáng)直性脊柱炎患者血清中的CRP、ESR、IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α 水平及 Th17水平，認(rèn)為長(zhǎng)蛇灸通過調(diào)節(jié)Th17/Treg/Th1免疫失衡以改善患者免疫紊亂及免疫紊亂引起的炎癥反應(yīng)。蔣花[48]研究發(fā)現(xiàn)放血聯(lián)合火針可以降低血液流變學(xué)指標(biāo)、TNFα、IL-6等炎癥因子水平。Wang Y[49]等以針刺、電針、火針治療咪喹莫特（IMQ）誘發(fā)的銀屑病樣皮炎小鼠，以PASI為評(píng)分觀察療效，在治療第5天，治療組IMQ小鼠紅斑、鱗屑減少，治療組PASI評(píng)分改善較對(duì)照組、甲氨蝶呤（MTX）治療組明顯，且經(jīng)顯微鏡測(cè)量垂直表皮厚度，顯示針刺、電針、火針和MTX組小鼠表皮厚度明顯降低；免疫組化結(jié)果提示針刺、電針、火針和MTX組小鼠CD3 T細(xì)胞數(shù)量、IL-17A、IL-22、IL-1β、IL-23p40 及皮損神經(jīng)激肽 A（NAK）表達(dá)水平較模型組低。因此表明針灸可以通過調(diào)節(jié)Th17通路、減少炎癥因子改善銀屑病患者炎癥反應(yīng)、緩解角質(zhì)增生。

此次納入研究的局限性，僅部分研究報(bào)告了治療后疾病復(fù)發(fā)情況，大部分研究缺少長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，這在一定程度降低了針灸相關(guān)療法的推廣性；納入研究的病例數(shù)均較少，單組病例數(shù)達(dá)100例的研究?jī)H1項(xiàng)，研究質(zhì)量一般，結(jié)局評(píng)估人員盲法不清，容易夸大療效，產(chǎn)生小樣本效應(yīng)；關(guān)于針灸相關(guān)療法干預(yù)銀屑病的基礎(chǔ)研究較少，其中療效尚佳的放血療法尚待進(jìn)一步機(jī)制研究，才能更好地應(yīng)用于臨床。

4 結(jié)論

綜合考慮此次研究的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果，單一療法推薦放血的治療方案；聯(lián)合治療中推薦針刺+放血+西醫(yī)的治療方案，但鑒于納入研究質(zhì)量一般，針刺、放血干預(yù)銀屑病的基礎(chǔ)研究較少，臨床應(yīng)用需更謹(jǐn)慎。未來需更嚴(yán)格設(shè)計(jì)、樣本量更大的試驗(yàn)支持以提供更好的臨床指導(dǎo)。