霍山石斛口服液降血糖作用臨床觀察

王升貴，馬榮鋒，張東東，田小軍

(1.九仙尊霍山石斛股份有限公司，安徽 六安 237000；2.陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

隨著社會經(jīng)濟的不斷發(fā)展，人們生活水平有了大幅度提高，重大疾病、傳染性疾病也得到了比較好的控制；但隨著人們生活方式和飲食結構的改變，慢性非傳染性疾病(如肥胖、高血壓、糖尿病、血脂異常等)呈快速上升趨勢[1]。糖尿病是典型的慢性病，據(jù)2010年國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計，目前全球范圍內(nèi)約有3.47億人受到糖尿病的困擾[2]。據(jù)2017年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國糖尿病的患病率已高達10.4%，糖尿病前期患病率已達到35.7%[3]，預計到2030年我國糖尿病患者將達到1.54億，平均每年的醫(yī)療費用將達到280億美元[4]。糖尿病是慢性疾病，目前還沒有徹底根治的方法。糖尿病的中醫(yī)病名為消渴證，其發(fā)病機制為飲食不節(jié)，導致脾胃喪失正常運化機能，積熱傷津，進而形成消渴之證。消渴證的食療歷史悠久，《備急千金要方》將食療作為消渴證的首薦療法[5]。

《神農(nóng)本草經(jīng)》記載：“石斛味甘、平；主傷中，除痹，下氣，補五臟虛勞羸瘦，強陰；久服厚腸胃，輕身延年?！薄睹t(yī)別錄》記載了石斛的產(chǎn)地“生六安山谷、水傍、石上”；清代《本草綱目拾遺》明確闡述“石斛近時有一種形短只寸許，細如燈心，色青黃，咀之味甘，微有滑涎，系出六安州及州府霍山縣，名霍山石斛，最佳”；因此，霍山石斛被定義為道地石斛，也是國家地理標志產(chǎn)品?；羯绞鳛樗幱檬械恼淦?，僅分布于中國安徽省霍山縣，為國家重點保護的藥用植物和名貴中藥材，其莖不僅可藥用，而且還長期作為功能性食物[6-7]?，F(xiàn)代藥理研究表明，霍山石斛具有抗白內(nèi)障、抗氧化、降血糖、保肝和免疫調(diào)節(jié)等活性[8]。桑白皮性味甘、寒，歸肺、脾經(jīng)，瀉肺平喘、利水消腫，具有鎮(zhèn)咳平喘、利尿、降三高、鎮(zhèn)痛抗炎等功效[9-10]。黃精甘、平，歸脾、肺、腎經(jīng)，補氣養(yǎng)陰、健脾潤肺、益腎，具有抗衰老、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、降血糖血脂等功效[11]。

基于中醫(yī)理論，以霍山石斛、桑白皮和黃精開發(fā)的霍山石斛口服液，經(jīng)毒理學安全性評價試驗證實了安全性，并經(jīng)動物試驗證實其具有降血糖的功效，為了進一步驗證霍山石斛口服液對糖尿病患者的降血糖作用，本研究按照國食藥監(jiān)保化[2012]107號附件3輔助降血糖功能評價方法對霍山石斛口服液進行了臨床觀察，以證明其對糖尿病患者的降血糖效果。

1 材料與方法

1.1 樣品

受試樣品霍山石斛口服液，以霍山石斛、桑白皮、黃精為主要原料制成；安慰劑(顏色、氣味等形狀與受試樣品基本一致)均由九仙尊霍山石斛股份有限公司提供，劑型為口服液，20 mL/瓶。

1.2 受試對象

經(jīng)飲食控制或口服降糖藥治療后病情較穩(wěn)定，不需要更換藥物品種及劑量，僅服藥維持量的成年Ⅱ型糖尿病受試者(DM)，即空腹血糖≥7.0 mmol/L(126 mg/dL)或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)；空腹血糖5.6～7.0 mmol/L(100～126 mg/dL)或餐后2 h血糖7.8～11.1 mmol/L(140～200 mg/dL)的糖調(diào)節(jié)受損(IGR)人群。

1.3 試驗設計及分組

采用組內(nèi)和組間兩種對照設計，根據(jù)隨機盲法的要求進行分組。按受試者的糖化血紅蛋白或糖化血清蛋白及血糖水平隨機分為觀察組和對照組，每組58例，服藥周期60 d。

1.4 食用劑量及方法

觀察組服藥霍山石斛口服液，對照組服藥安慰劑，2次/d，每次1瓶，20 mL/瓶，連續(xù)服藥60 d。

1.5 觀察指標

1.5.1 安全性指標 一般狀況體征(包括精神、睡眠、飲食、心率、大小便、血壓等)；血、尿、大便常規(guī)檢查；肝、腎功能檢查；胸透、心電圖、腹部B超檢查。

1.5.2 功效性指標 癥狀觀察：詳細詢問病史，了解患者飲食情況、用藥情況、活動量，觀察口渴多飲、多食易饑、倦怠乏力、多尿等主要臨床癥狀，按癥狀輕重積分，于服藥前后統(tǒng)計積分值，并觀察其主要癥狀改善情況(改善1分為有效)，統(tǒng)計臨床癥狀改善率?？崭寡牵河^察服藥前后空腹血糖值、空腹血糖下降百分率、空腹血糖有效率。餐后2 h血糖：觀察服藥前后食用100 g精粉饅頭后2 h血糖值、餐后2 h血糖下降百分率、餐后2 h血糖有效率。糖化血紅蛋白：觀察服藥前后糖化血紅蛋白變化。血脂：觀察服藥前后血清總膽固醇、血清甘油三酯水平。

功效判定有效標準：①服藥后空腹血糖恢復正常(≤5.6 mmol/L)，或空腹血糖下降幅度≥10%；②服藥后餐后2 h血糖恢復正常(≤7.8 mmol/L)，或餐后2 h血糖下降幅度≥10%。

1.6 主要儀器

全自動生化分析儀：TBA-120FR(日本東芝)；生化試劑盒：肌酐檢測試劑盒；H105(寧波美康)；全自動血球分析儀：XT-1800(日本sysmex)；尿液化學分析儀：ejer-600Ⅱ(吉林長春)；試劑：URS-HSG(吉林長春)；B超機：西門子s2000；X線透視機(日本島津)；心電圖機：MECG-200(廣東榮創(chuàng))。

1.7 數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，組內(nèi)對照采用配對t檢驗，兩組均數(shù)比較采用成組t檢驗并進行方差齊性檢驗，有效率采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

1.8 結果判定標準

空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白(或糖化血清蛋白)、血脂指標均無明顯升高，且空腹血糖、餐后2 h血糖兩項指標中一項指標呈陽性，對機體健康無影響，可判定霍山石斛口服液具有降血糖的功效。

2 結果與分析

本試驗共納入受試者116例，觀察組和對照組各58例，試驗結束后觀察組有2人脫離試驗，對照組有3人脫離試驗，故兩組有效例數(shù)分別為56例和55例。

2.1 服藥前一般資料比較

服藥前對所有受試者進行問詢及檢查，結果見表1。由表1可知，觀察組和對照組在服藥前的所有一般資料均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

項目觀察組對照組tP病例數(shù)(n)5655性別(男/女)32/2432/230.0120.912年齡(歲)53.39±8.7553.07±8.290.1980.844空腹血糖(mmol/L)8.05±1.198.12±0.82-0.3210.749餐后2h血糖(mmol/L)12.19±1.0512.21±1.06-0.1210.904糖化血紅蛋白(%)7.76±1.037.83±0.83-0.3550.723臨床癥狀總積分6.39±2.066.84±2.13-1.1150.267

2.2 服藥期間合并用藥情況

兩組受試者合并用藥情況分析表明，兩組間均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。表1和表2的分析結果表明兩組間具有可比性。

表2 兩組合并降糖藥情況 (n)

2.3 對人體安全性指標的影響

2.3.1 一般指標觀察 服藥前后對所有受試者進行問詢及記錄，結果表明，兩組受試者服藥前后的精神、睡眠、飲食和大小便等均無顯著變化。

2.3.2 血常規(guī)指標 兩組受試者服藥前后均進行血常規(guī)指標檢測，結果見表3。由表3可知，兩組受試者在服藥前后的白細胞數(shù)量、紅細胞數(shù)量、血紅蛋白量、血小板數(shù)量均無顯著變化。

項目觀察組對照組tP例數(shù)(n)5655白細胞(109/L)服藥前6.56±1.596.82±1.55-0.8820.380服藥后6.62±1.836.62±1.32-0.0130.990組內(nèi)比較(t,P)-0.319,0.7511.106,0.274紅細胞(1012/L)服藥前4.48±0.314.43±0.300.8490.398服藥后4.55±0.304.51±0.280.7340.464組內(nèi)比較(t,P)-1.248,0.217-1.527,0.133血紅蛋白(g/L)服藥前138.55±11.24138.96±14.05-0.1700.865服藥后137.23±10.07139.55±13.74-1.0130.313組內(nèi)比較(t,P)0.650,0.518-0.264,0.793血小板(109/L)服藥前203.46±41.00207.55±46.86-0.4890.626服藥后201.00±50.70203.24±50.15-0.2340.816組內(nèi)比較(t,P)0.390,0.6980.588,0.559

2.3.3 肝腎功能及血液生化指標 兩組受試者服藥前后均進行肝腎功能及血液生化指標檢測，結果見表4。由表4可知，兩組受試者在服藥前后的谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、尿素氮、肌酐、白蛋白、總蛋白和異常尿糖均無顯著變化。

2.3.4 血壓、心率指標 兩組受試者服藥前后均進行血壓、心率檢測，結果見表5。表5結果表明兩組受試者服藥前后的血壓、心率檢測結果均無顯著變化。

2.3.5 胸透、心電圖、腹部B超及尿、大便常規(guī)檢查 兩組受試者服藥前后均進行胸透、心電圖、腹部B超及尿、大便常規(guī)檢測，檢測結果表明，兩組受試者在服藥前的胸透、心電圖、腹部B超及服藥前后尿、大便常規(guī)檢測結果均未見明顯異常。

2.3.6 不良反應 整個服藥期間，對受試者是否有不良反應進行記錄，記錄結果表明所有受試者在服藥期間未見不良反應或過敏反應等。

綜上所述，通過對兩組受試者服藥前后安全性指標的檢測和分析，整個服藥期間，患者服用霍山石斛口服液和安慰劑均未出現(xiàn)不良反應或過敏反應，且所有受試者的血常規(guī)、肝腎功能等指標均未出現(xiàn)顯著變化或異?，F(xiàn)象，表明霍山石斛口服液服藥安全性較高。

項目觀察組對照組tP例數(shù)(n)5655谷丙轉氨酶(U/L)服藥前27.21±4.9326.89±5.750.3180.751服藥后26.86±5.4827.36±5.48-0.4870.627組內(nèi)比較(t,P)0.659,0.513-0.818,0.417谷草轉氨酶(U/L)服藥前26.54±4.3725.76±6.000.7760.439服藥后25.80±4.2225.71±4.760.1110.912組內(nèi)比較(t,P)1.052,0.2970.046,0.964尿素氮(mmol/L)服藥前5.32±0.875.32±1.17-0.0200.984服藥后5.29±0.555.36±0.59-0.5880.558組內(nèi)比較(t,P)0.249,0.804-0.271,0.788肌酐(μmol/L)服藥前71.43±14.9868.36±15.721.0520.295服藥后72.89±15.6270.11±14.990.9580.340組內(nèi)比較(t,P)-0.999,0.322-1.046,0.300白蛋白(g/L)服藥前42.10±3.3742.74±3.23-1.0350.303服藥后41.79±3.2042.57±3.16-1.2890.200組內(nèi)比較(t,P)0.561,0.5770.364,0.718總蛋白(g/L)服藥前70.10±4.1970.64±4.31-0.6760.501服藥后71.13±4.2969.80±4.401.6060.111組內(nèi)比較(t,P)-1.561,0.1241.103,0.275異常尿糖(例)服藥前26240.0870.768服藥后19251.5410.215

項目觀察組對照組tP例數(shù)(n)5655心率(次/min)服藥前74.34±7.6476.73±7.95-1.6130.110服藥后74.38±7.3775.96±6.48-1.2050.231組內(nèi)比較(t,P)-0.064,0.9491.421,0.161收縮壓(mmHg)服藥前122.95±9.94124.82±9.08-1.0350.303服藥后123.48±10.13125.36±8.21-1.0740.285組內(nèi)比較(t,P)-0.511,0.611-0.483,0.631舒張壓(mmHg)服藥前78.30±6.6377.55±5.600.6510.517服藥后79.20±6.5977.73±5.251.2970.197組內(nèi)比較(t,P)-0.904,0.370-0.202,0.840

2.4 對功效性指標的影響

2.4.1 血糖及糖化血紅蛋白結果分析 空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血紅蛋白是評價糖尿病患者血糖控制情況的重要指標[12]，因此為了評價霍山石斛口服液對觀察組的血糖控制及降血糖情況，檢測了兩組受試者服藥前后的空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血紅蛋白指標，檢測結果見表6。由表6可知，在服藥前，觀察組和對照組兩組間的空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；服藥后，觀察組和對照組兩組間的空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹血糖服藥前后差值、餐后2 h血糖服藥前后差值以及降低率比較均有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，而糖化血紅蛋白在服藥前后和兩組間均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；觀察組在服藥前后的空腹血糖、餐后2 h血糖組內(nèi)比較均有顯著下降(P<0.05)，而對照組空腹血糖、餐后2 h血糖組內(nèi)比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

項目觀察組對照組tP病例數(shù)(n)5655空腹血糖(mmol/L)服藥前8.05±1.198.12±0.82-0.3210.749服藥后7.12±1.537.97±0.87-3.5840.001差值0.93±1.180.15±0.704.2420.000降低率11.51±14.261.57±8.594.4400.000組內(nèi)比較(t,P)5.918,0.0001.573,0.122餐后2h血糖(mmol/L)服藥前12.19±1.0512.21±1.06-0.1210.904服藥后10.78±1.6612.22±1.53-4.7420.000差值1.40±1.31-0.01±1.295.7180.000降低率11.60±10.80-0.22±10.575.8280.000組內(nèi)比較(t,P)8.045,0.000-0.039,0.969糖化血紅蛋白(%)服藥前7.76±1.037.83±0.83-0.3550.723服藥后7.67±1.047.83±0.99-0.8640.389差值0.10±0.43-0.01±0.341.4050.163組內(nèi)比較(t,P)1.671,0.100-0.159,0.874

2.4.2 各功效指標改善率比較 觀察組和對照組各功效指標的改善率結果見表7。由表7可知，觀察組空腹血糖改善有效24例、無效32例，有效率為42.86%；餐后2 h血糖改善有效28例、無效28例，有效率為50.00%；降低血糖總體有效43例、無效13例，有效率為76.79%，而對照組總體有效率僅為21.82%；觀察組和對照組在空腹血糖、餐后2 h血糖和總體有效率組間比較，均有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，表明觀察組降低血糖的有效率情況顯著優(yōu)于對照組，即霍山石斛口服液具有明顯降低血糖的作用。

表7 各功效指標改善率比較 (n)

2.4.3 臨床癥狀總積分變化情況比較 兩組服藥前后臨床癥狀總積分結果。見表8。服藥前兩組受試者臨床癥狀總積分組間比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；服藥后，觀察組和對照組的臨床癥狀總積分及服藥前后的差值，組間比較均有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；觀察組在服藥前后臨床癥狀總積分組內(nèi)比較，均有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，而對照組組內(nèi)比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

項目觀察組對照組tP病例數(shù)(n)5655服藥前6.39±2.066.84±2.13-1.1150.267服藥后4.84±2.056.69±2.22-4.5660.000降低值1.55±0.970.15±1.226.7230.000組內(nèi)比較(t,P)11.975,0.0000.882,0.382

2.4.4 臨床癥狀改善率比較 對兩組臨床癥狀進行統(tǒng)計分析，結果見表9。由表9可知，觀察組口渴多飲、多尿、倦怠乏力的改善情況，有效率分別為42.00%、50.00%、48.08%，與對照組比較，改善率均有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；而多食易饑情況，組間比較無統(tǒng)計學差異。表明觀察組口渴多飲、多尿、倦怠乏力的改善效果顯著優(yōu)于對照組，即霍山石斛口服液對糖尿病患者臨床癥狀有較好的改善作用。

表9 臨床癥狀改善率比較 (n)

2.4.5 血脂總膽固醇和甘油三酯結果分析 服藥前后，對所有受試者的總膽固醇和甘油三酯進行檢測，結果見表10。由表10可知，服藥前后總膽固醇及甘油三酯在組內(nèi)和組間比較，均無統(tǒng)計學差異。

項目觀察組對照組tP病例數(shù)(n)5655總膽固醇(mmol/L)服藥前4.79±0.514.78±0.460.0070.995服藥后4.78±0.424.77±0.480.1210.904組內(nèi)比較(t,P)0.026,0.9800.197,0.845甘油三酯(mmol/L)服藥前1.25±0.331.23±0.290.3360.737服藥后1.21±0.381.22±0.41-0.0500.960組內(nèi)比較(t,P)0.715,0.4780.322,0.749

3 討論

(1)所有受試者一般資料及合并用藥情況均無統(tǒng)計學差異，表明整個試驗結果具有可比性；安全性指標分析表明霍山石斛口服液不會引起不良反應或過敏反應，且不會引起受試者血常規(guī)、肝腎功能等指標的顯著變化，即霍山石斛口服液服藥安全。

(2)服藥后兩組間的空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹血糖服藥前后差值，餐后2 h血糖服藥前后差值以及降低率比較均有統(tǒng)計學差異；觀察組在服藥前后的空腹血糖、餐后2 h血糖均有顯著下降，而對照組無明顯下降；表明服用霍山石斛口服液可降低糖尿病患者空腹血糖和餐后2 h血糖水平，從而起到降血糖的作用。

(3)統(tǒng)計空腹血糖指標下降情況，觀察組有效24例，有效率為42.86%；統(tǒng)計餐后2 h血糖指標下降情況，觀察組有效28例，有效率為50.00%。觀察組血糖降低總體有效43例，有效率為76.79%，而對照組總體有效率僅為21.82%，兩組比較有統(tǒng)計學差異，表明服用霍山石斛口服液可有效降低血糖水平。

(4)觀察組口渴多飲、多尿、倦怠乏力的改善率分別為42.00%、50.00%、48.08%，而對照組改善率分別為21.74%、22.92%、18.75%，表明服用霍山石斛口服液對糖尿病患者的口渴多飲、多尿、倦怠乏力等癥狀有改善作用。

綜上所述，根據(jù)國食藥監(jiān)?；痆2012]107號附件3輔助降血糖功能評價方法判定標準，可判定霍山石斛口服液的臨床觀察試驗結果為陽性，即表明霍山石斛口服液具有降血糖的功效，且服藥安全。

4 結語

糖尿病是由于胰島B細胞分泌功能發(fā)生障礙，從而導致人體內(nèi)碳水化合物等物質(zhì)的代謝紊亂，進而對人體臟器造成慢性損傷及功能性障礙的慢性疾病[13]。研究發(fā)現(xiàn)自然界的植物多糖具有良好的降血糖效果，是一類天然的生物活性物質(zhì)，具有低毒、副作用小的特點，目前已成為保健食品及醫(yī)藥界研究的熱點[14]。多糖是霍山石斛的主要功效成分之一，研究表明霍山石斛多糖可通過修復胰島B細胞、改善細胞形態(tài)、增加B細胞數(shù)量，達到刺激胰島素分泌，有效調(diào)節(jié)血糖，緩解糖尿病癥狀的作用[15]。桑白皮也可通過促進肝臟葡萄糖代謝、保護胰島B細胞來降低血糖和甘油三酯，同時增加肝糖原[9]。黃精多糖含量豐富，藥理研究表明，黃精多糖通過降低胰島素抵抗、增加胰島素分泌、調(diào)節(jié)葡萄糖轉運蛋白的表達和抑制小腸α-葡萄糖苷酶活性發(fā)揮降糖作用，同時可延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[16]。因此，霍山石斛口服液以霍山石斛為主料，輔以桑白皮和黃精，具有較好的降血糖作用。

霍山石斛的藥食兩用歷史悠久，常作為煲湯、茶飲、粥的食材[17-18]。但霍山石斛生長較為緩慢，據(jù)了解，從育苗到采收通常需要5年時間，且產(chǎn)量較低，故種植成本非常高，直到近幾年才開始逐步實現(xiàn)規(guī)?；N植，故市場認知度還不高。石斛目前只能作為藥品或保健食品原料使用，經(jīng)查詢，以石斛為主要原料的藥品批文有180個，包括石斛夜光丸、石斛明目丸、復方鮮石斛顆粒等產(chǎn)品，均為滋陰類產(chǎn)品；含石斛的保健食品共有118款，其中以霍山石斛為主要原料的僅有2款，故亟待加強圍繞霍山石斛的深加工產(chǎn)品開發(fā)。目前安徽省衛(wèi)健委已發(fā)布霍山石斛作為食品原料的征求意見，本研究可為以霍山石斛為主的降血糖或緩解糖尿病癥狀產(chǎn)品的開發(fā)提供科學依據(jù)，助推產(chǎn)業(yè)發(fā)展。