張偉 王捷忠 袁婕 張勝利

【摘要】 目的：對調強放射治療技術和常規(guī)放射治療技術治療肺癌腦轉移患者的生存時間進行分析，并研究影響肺癌腦轉移患者預后的因素。方法：選取2010年10月-2015年3月于福建省腫瘤醫(yī)院放療科接受腦部放射治療的54例肺癌腦轉移患者，其中33例接受調強全腦放射治療，21例接受常規(guī)全腦放射治療，對寡轉移灶（轉移灶≤3個）患者行局部加量放療1～2次，隨訪至2018年3月。生存時間為患者診斷為腦轉移開始至死亡或隨訪結束時間，以月份為單位。應用Kaplan-Meier法進行生存分析，應用log-rank檢驗對肺癌腦轉移患者預后單因素進行分析，應用Cox回歸模型對肺癌腦轉移患者預后多因素進行分析。結果：接受調強全腦放射治療患者中位生存時間為16.0（7.5，35.5）個月，接受常規(guī)全腦放射治療患者中位生存時間為12.0（6.5，18.0）個月，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.028）;放療方式、顱外轉移及病理類型是影響肺癌腦轉移患者預后因素（P<0.05）。結論：與常規(guī)放射治療技術相比，調強放射治療技術可顯著延長肺癌腦轉移患者的生存時間，且放療方式、病理類型和顱外轉移是影響預后因素。

【關鍵詞】 肺癌腦轉移 放射治療 生存分析

[Abstract] Objective： To study the survival time of patients with brain metastasis of lung cancer treated by intensity-modulated radiotherapy and conventional radiotherapy， and study the factors that affect the prognosis of patients with brain metastasis of lung cancer. Method： From October 2010 to March 2015， 54 patients with brain metastasis of lung cancer received brain radiotherapy in the radiotherapy department of Fujian Cancer Hospital were selected， 33 of whom received intensity-modulated whole brain radiotherapy and 21 received conventional whole brain radiotherapy. Patients with oligometastases （≤3 metastases） received local dose radiotherapy 1-2 times， and followed up to March 2018. Survival time was the time from the beginning of brain metastasis diagnosed to the end of death or follow-up， and was measured in months. Kaplan-Meier method was used for survival analysis， and log-rank test was used to analyze the single factor of prognosis of patients with brain metastasis of lung cancer， and Cox regression model was used to analyze the multiple factors of prognosis of patients with brain metastasis of lung cancer. Result： The median survival time in patients receiving intensity-modulated whole brain radiotherapy was 16.0 （7.5， 35.5） months， while the median survival time in patients receiving conventional whole brain radiotherapy was 12.0 （6.5， 18.0） months， and the difference was statistically significant （P=0.028）. Radiotherapy method， extracranial metastasis and pathological type were the prognostic factors of patients with brain metastasis of lung cancer （P<0.05）. Conclusion： Intensity-modulated radiotherapy can significantly prolong the survival time of patients with brain metastasis of lung cancer compared with conventional radiotherapy. Radiotherapy method， pathological type and extracranial metastasis are the factors influencing the prognosis.

肺癌是最常見的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計，肺癌患者5年生存率僅為18%[1]。顱腦是肺癌常見的轉移部位之一，肺癌腦轉移發(fā)生率為30%～60%[2]。放射治療是肺癌腦轉移的主要治療方式，可以顯著延長患者生存期[3]。盡管全腦放療可導致患者出現(xiàn)頭痛、腦水腫、顱壓升高、意識障礙、認知障礙等并發(fā)癥，但仍是肺癌腦轉移患者的推薦治療方案[4-5]。隨著放療技術的不斷進步，腦部放療技術逐漸由二維常規(guī)放療過渡至三維調強放療。本文對2010年10月-2015年3月于筆者所在醫(yī)院接受放射治療的54例肺癌腦轉移患者進行回顧性分析，通過長期隨訪以對比采用不同方式放療后患者生存時間的差異，并研究與肺癌腦轉移預后相關因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年10月-2015年3月于福建省腫瘤醫(yī)院放療科接受腦部放射治療的54例肺癌腦轉移患者。納入標準：對肺部原發(fā)灶有明確的病理診斷及病理分型;有明確的影像學依據(jù)（CT或MRI）確診為腦轉移。男39例，女15例;年齡37～79歲，中位年齡59.6（54.0，67.5）歲。

1.2 方法

54例中33例接受調強全腦放射治療，對寡轉移灶（轉移灶≤3個）患者設定腦部病灶為腫瘤靶區(qū)GTV，GTV外擴0.3 mm為放療計劃靶區(qū)GTV-P，全腦范圍設定為臨床靶區(qū)CTV，CTV外擴0.3 mm為放療計劃靶區(qū)CTV-P;21例接受常規(guī)全腦放射治療，在常規(guī)放療機下設左右對穿兩野照射，照射靶區(qū)包括全腦范圍，再利用調強放療方式對寡轉移灶患者的腦部轉移灶行局部加量1～2次。所有放療均采用頭模固定以減少擺位誤差，采用6 MV-X射線，放療劑量均換算成生物效應劑量。

1.3 觀察指標

（1）隨訪至2018年3月，對不同方式放療后患者的生存時間進行比較。生存時間為患者診斷為腦轉移開始至死亡或隨訪結束時間，以月份為單位。（2）對影響肺癌腦轉移患者預后因素進行分析。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用PASW 18.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，非正態(tài)分布計量資料以M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗;應用Kaplan-Meier法進行生存分析，應用log-rank檢驗對肺癌腦轉移患者預后單因素進行分析，應用Cox回歸模型對肺癌腦轉移患者預后多因素進行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同放射治療方式的生存時間

54例肺癌腦轉移患者1年生存率、2年生存率和3年生存率分別為63.0%、24.1%、14.8%，中位生存時間為14.0（7.0，22.0）個月。采用調強全腦放射治療患者中位生存時間為16.0（7.5，35.5）個月，采用常規(guī)全腦放射治療患者中位生存時間為12.0（6.5，18.0）個月。調強全腦放射治療患者生存時間明顯長于常規(guī)全腦放射治療患者，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.028），見圖1。

2.2 54例肺癌腦轉移患者預后單因素分析

病理類型、顱外轉移、靶向治療、放療方式與肺癌腦轉移患者預后相關，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 54例肺癌腦轉移患者預后多因素分析

放療方式、病理類型和顱外轉移是影響肺癌腦轉移患者預后因素，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

3 討論

肺癌腦轉移是肺癌治療失敗的重要原因。文獻[6]報道，若肺癌腦轉移患者未接受任何治療，中位生存期僅為4周。全腦放療是肺癌腦轉移重要的局部治療手段之一。Duan等[7]回顧性研究顯示，在接受全腦放療患者中約有50%患者死于顱外病灶惡化。采用二維常規(guī)放射治療進行全腦對穿野照射是腦部放療的重要方式，具有設野簡單、價格低廉、局部控制率好、顯著緩解癥狀等優(yōu)點，但也存在適形度欠均勻、正常組織保護欠佳、遠期并發(fā)癥多等不足。調強放療技術（IMRT）的出現(xiàn)為精確放療技術的實施提供可靠保證。在設計腦部放療計劃時，除了要考慮患者的身體狀況、臨床癥狀等因素，還需考慮腦轉移灶個數(shù)。在臨床工作中，通常將腦轉移灶≤3個稱為寡轉移灶，針對寡轉移灶除了進行全腦放療外，還推薦對原發(fā)灶局部加量。在有研究表明，333例1～3個腦轉移灶患者分別接受全腦放療加立體定向放射治療（SRS）及單純全腦放療，結果顯示，聯(lián)合組在生存期方面較單純組獲益，其中單發(fā)轉移灶中聯(lián)合組明顯獲益（P=0.04）[8]。本研究中，調強放療患者設腦部寡轉移灶為GTV，全腦為CTV進行劑量設定，而對于常規(guī)全腦放療患者，在常規(guī)全腦放療基礎上利用調強放射治療對腦轉移灶局部加量，符合目前治療要求。采用調強全腦放射治療患者中位生存時間為16.0（7.5，35.5）個月，采用常規(guī)全腦放射治療患者中位生存時間為12.0（6.5，18.0）個月。說明調強全腦放射治療相較于常規(guī)全腦放射治療的生存獲益更顯著（P=0.028）。調強放療較常規(guī)放療更能提高全腦邊緣區(qū)劑量，全腦放療較常規(guī)放療更為均勻，有更好的適形度。胡銀祥等[9]研究中，IMRT組PTV劑量適形度明顯優(yōu)于WBRT+3DCRT組和WBRT+SRT組（P=0.001）。此外，調強全腦放療能更好地保護正常組織，減少遠期并發(fā)癥發(fā)生率。白皓等[10]研究中，352例肺癌腦轉移患者的中位生存期為9.1個月，其中放化療組中位生存期為9個月，而γ刀聯(lián)合化療或放化療組的中位生存期為11.6個月。李月敏等[11]研究中，對76例肺癌腦部寡轉移灶（1～3個）先行全腦放療，再對病灶局部行放療加量治療，對患者進行長期隨訪，中位生存時間為9.6個月，其中單個顱內轉移灶患者的中位生存時間為11.4個月。在王洋等[12]研究中，非小細胞肺癌腦轉移患者中位生存期為13.7個月。本研究中，采用不同方式放療患者的生存時間較以上報道中的生存時間略長，考慮與肺癌綜合治療手段提高有關。本研究中，靶向治療雖然不是影響患者預后的因素，但隨著基因檢測技術及相關靶向藥物的快速發(fā)展，靶向治療已成為臨床治療腫瘤疾病的重要手段之一。研究顯示，肺癌患者采用靶向治療后的總體預后顯著改善[13]。采用COX回歸模型進行多因素分析顯示，放療方式、病理類型和顱外轉移是影響患者預后的因素。田軍等[14]對45例肺癌腦轉移患者進行研究，結果顯示，無肺、骨轉移組較有肺、骨轉移組有明顯生存獲益，提示顱外轉移對生存期有顯著影響，與本研究結果一致。總之，肺癌腦轉移患者遠期生存期是多種因素共同作用的結果。隨著肺癌多學科綜合治療的發(fā)展，對肺癌腦轉移生存獲益的影響因素需要更大樣本數(shù)據(jù)進行分析以指導臨床實踐。

相較于常規(guī)全腦放射治療，調強全腦放射治療可顯著延長肺癌腦轉移患者的生存時間，且放療方式、病理類型和顱外轉移是影響預后的因素。

參考文獻

[1] Siegel R L，Miller K D，Jemal A.Cancer statistics，2016[J].Ca A Cancer Journal for Clinicians，2016，66（1）：7-30.

[2] Quan A L，Videtic G M，Suh J H.Brain metastases in small cell lung cancer[J].Oncology，2004，18（8）：961-972.

[3] Posner J.Management of central nervous system metasis[J].Seminars in Oncology，1977，4（1）：81-91.

[4] Brown P D，Pugh S，Laack N N，et al.Memantine for the prevention of cognitive dysfunction in patients receiving whole-brain radiotherapy：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].Neuro-Oncology，2013，15（10）：1429-1437.

[5] Tsao M N，Lloyd N，Wong R K，et al.Whole brain radiotherapy for the treatment of newly diagnosed multiple brain metastases[J].Cochrane Database of Systematic Reviews，2012，18（4）：98-99.

[6] Longer C J，Mehta M P.Current management of brain metastases，with a focus on systemic options[J].Journal of Clinical Oncology，2005，23（25）：6207-6219.

[7] Duan L，Zeng R，Yang K H，et al.Whole brain radiotherapy combined with stereotactic radiotherapy versus stereotactic radiotherapy alone for brain metastases：a meta-analysis[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention，2014，15（2）：911-915.

[8] Andrews D W，Scotton C B，Sperduto P W，et al.Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patiensts with one to three brain metastases：phase Ⅲ results of the RTOG 9508 radomised trial[J].Lancet，2004，363（9422）：1665-1672.

[9]胡銀祥，盧冰，韓蕾，等.非小細胞肺癌3～5個腦轉移瘤優(yōu)選調強放療的可行性研究[J].中華放射腫瘤學雜志，2012，21（4）：369-373.

[10]白皓，韓寶惠.352例肺癌腦轉移患者治療及預后分析[J].上海交通大學學報，2008，28（11）：1433-1437.

[11]李月敏，張玉海，朱建華，等.1～3個肺癌腦轉移灶患者放療療效及預后分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2010，18（12）：2368-2371.

[12]王洋，方健，聶鋆，等.非小細胞肺癌腦轉移放療時機的選擇及療效預后分析[J].中國肺癌雜志，2016，19（8）：508-513.

[13] Johung K L，Yeh N，Desai N B，et al.Extended survival and prognostic factors for patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and brain metastasis[J].Journal of Clinical Oncology，2016，34（2）：123-129.

[14]田軍，施瑞浩，江濤，等.45例肺癌腦轉移放射治療后生存期的影響因素[J].中國癌癥雜志，2006，16（4）：310-312.

（收稿日期：2019-11-29） （本文編輯：李盈）