梁婷

【摘要】 目的：探究對高齡低反應(yīng)患者應(yīng)用高孕激素狀態(tài)下促排卵方案（PPOS方案）、拮抗劑方案治療的效果。方法：回顧性分析廣西貴港市人民醫(yī)院生殖中心2017年1月-2018年1月收治的80例符合體外受精-胚胎移植治療的高齡低反應(yīng)患者的臨床病例資料。按促排卵方案不同分為兩組，觀察組30例患者采用PPOS促排卵方案，對照組50例患者采用拮抗劑促排卵方案。對比兩組Gn（果納芬或HMG）使用時(shí)間、Gn使用總量、獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率、早發(fā)LH峰率、胚胎種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率。結(jié)果：兩組Gn使用時(shí)間、獲卵數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組Gn使用總量少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率高于對照組，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組早發(fā)LH峰率（0）低于對照組（3.48%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：對高齡低反應(yīng)患者應(yīng)用PPOS方案治療的效果較拮抗劑方案更優(yōu)，可有效預(yù)防LH峰早發(fā)，并可在一定程度上減少Gn使用總量，對減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有較積極的影響。

【關(guān)鍵詞】 高齡低反應(yīng) PPOS方案 拮抗劑方案 體外受精-胚胎移植

[Abstract] Objective： To explore the effect of PPOS regimen and antagonists regimen on the elderly patients with low response. Method： A retrospective analysis was made of the clinical data of 80 cases of low response elderly patients treated by IVF-ET from January 2017 to January 2018 in the reproductive center of Guigang Peoples Hospital， Guangxi Province. According to the different ovulation promotion schemes， the patients were divided into two groups， 30 patients in the observation group were treated with PPOS regimen， 50 patients in control group were treated with antagonists regimen. The Gn （fenafen or HMG） use time， total Gn use， number of eggs acquired， high quality embryo rate， early LH peak rate， embryo implantation rate， biochemical pregnancy rate， clinical pregnancy rate， live birth rate were compared between the two groups. Result： There was no significant difference in Gn use time and number of eggs acquired between the observation group and the control group （P>0.05）. The total amount of Gn use in the observation group was less than that in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The high-quality embryo rate， embryo implantation rate， biochemical pregnancy rate， clinical pregnancy rate and live birth rate in the observation group were higher than those in the control group， but there was no significant difference between the two groups （P>0.05）. The peak rate of LH in the observation group （0） was lower than that in the control group （3.48%）， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The treatment effect of PPOS is better than that of antagonist， which can effectively prevent the early onset of LH peak， reduce the total amount of GN use to a certain extent， and have a positive impact on reducing the economic burden of patients.

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，輔助生殖技術(shù)亦獲得了飛速進(jìn)步。由于胚胎實(shí)驗(yàn)室操作技術(shù)不斷改進(jìn)及促排卵方案多樣化（拮抗劑方案、長方案、短方案、黃體期促排卵方案、微刺激方案、自然周期等），導(dǎo)致體外受精-胚胎移植治療的成功率逐漸增加[1]。但較多研究顯示，對于高齡低反應(yīng)患者的治療仍然具有一定難度，大部分患者臨床結(jié)局欠佳，獲卵數(shù)及可用胚胎數(shù)少，臨床妊娠率較低，為獲得較好的助孕效果，臨床常對高齡低反應(yīng)患者增加促排卵藥使用劑量，但效果仍欠佳[2-3]，因此，尋找新型有效、簡便經(jīng)濟(jì)的促排方案仍是生殖領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)問題。

近些年隨著玻璃化冷凍技術(shù)不斷改進(jìn)，關(guān)于研究高孕激素狀態(tài)下促排卵（progestin primed ovarian stimulation，PPOS）方案有效性的報(bào)道逐漸增多，主要分為內(nèi)源性及外源性PPOS，國外研究顯示，常將內(nèi)源性PPOS方案用于腫瘤患者放化療前的生育力保存，外源性PPOS方案用于卵巢正常反應(yīng)的患者，對控制早發(fā)LH（黃體生成素，luteinizing hormone）峰具有較好的作用，并有助于獲得具有發(fā)育潛能的胚胎[4]。且有研究顯示，對于低反應(yīng)患者應(yīng)用PPOS方案可增加獲卵數(shù)，提高妊娠率[5]。為探究PPOS方案、拮抗劑方案的有效性，對高齡低反應(yīng)需進(jìn)行體外受精-胚胎移植的患者分別應(yīng)用PPOS方案、拮抗劑方案促排卵方案，見如下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析筆者所在醫(yī)院2017年1月-2018年1月收治的80例體外受精-胚胎移植治療的高齡低反應(yīng)患者的臨床病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合卵巢反應(yīng)不良診斷標(biāo)準(zhǔn)[前次常規(guī)刺激獲得卵子≤3個(gè);竇卵泡數(shù)（AFC）<7個(gè)或抗苗勒氏管激素（AMH）<1.1 ng/ml];（2）35歲及以上;（3）臨床信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）宮腔粘連、子宮畸形、子宮內(nèi)膜息肉、子宮腺肌癥;（2）輸卵管積液;（3）染色體異常;（4）精神障礙;（5）內(nèi)分泌功能異常。按促排卵方案不同分為觀察組（30例）及對照組（50例）。觀察組年齡37～42歲，平均（39.89±1.73）歲;不孕時(shí)間2～5年，平均（3.85±0.52）年;卵泡刺激素（FSH）均值（9.58±2.98）IU/L，竇卵泡數(shù)（AFC）均值（4.36±1.15）個(gè)，抗苗勒氏管激素（AMH）均值（0.85±0.23）ng/ml。對照組年齡38～42歲，平均（39.90±1.69）歲;不孕時(shí)間2～5年，平均（3.90±0.50）年;卵泡刺激素（FSH）均值（9.65±2.87）IU/L，竇卵泡數(shù)（AFC）均值（4.45±1.20）個(gè)，抗苗勒氏管激素（AMH）均值（0.88±0.20）ng/ml。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

觀察組應(yīng)用PPOS方案治療，于患者月經(jīng)周期第2～3天起給予其口服安宮黃體酮（國藥準(zhǔn)字H20174097，湖北芳通藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：2016122302），10 mg/d，直至取卵后5～10 d，結(jié)合患者卵泡生長及卵巢儲(chǔ)備情況給予其皮下注射果納芬（國藥準(zhǔn)字S20150007，長春金賽藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：2016121502）。當(dāng)B超顯示2～3個(gè)卵泡直徑≥18 mm時(shí)，給予其肌肉注射10 000 U HCG（注射用絨促性素，國藥準(zhǔn)字H20033379，上海麗珠制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：2016112902）或1支艾澤（注射用重組人絨促性素，注冊證號(hào)S20100016，生產(chǎn)企業(yè)：MerckSeronoS.p.A.，生產(chǎn)批號(hào)：2016122315），34～36 h后在陰道超聲監(jiān)測下取卵，全胚凍存后擇期再行凍融胚胎移植。

對照組應(yīng)用靈活拮抗劑方案治療，于患者月經(jīng)周期第2天起使用果納芬，結(jié)合患者卵泡生長情況及性激素水平適當(dāng)調(diào)整果納芬劑量，并結(jié)合患者實(shí)際情況給予拮抗劑思則凱（國藥準(zhǔn)字H20183468，深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：2016121515），直至HCG日。當(dāng)B超顯示2～3個(gè)卵泡直徑≥18 mm時(shí)，給予其肌肉注射1支艾澤（注冊證號(hào)S20100016，生產(chǎn)企業(yè)：MerckSeronoS.p.A.，生產(chǎn)批號(hào)：2016101518），34～36 h后在陰道超聲監(jiān)測下取卵，根據(jù)患者實(shí)際情況定鮮胚移植還是全胚凍存后擇期再行凍融胚胎移植。

兩組患者均開展凍融胚胎移植，具體方法為：凍融胚移植周期（FET）內(nèi)膜準(zhǔn)備方式采用常規(guī)的三種方法：激素替代周期（HRT）、自然周期（NC）、促排周期（OI）;HRT適用排卵異常、月經(jīng)紊亂的患者，于月經(jīng)來潮第 2天開始口服雌激素（國藥準(zhǔn)字H20090172，新疆新姿源生物制藥有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)：2016112515）， 2 mg/次，2次/d，用藥 5 d，檢測血 E2水平和陰超監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度，視內(nèi)膜增長和E2水平調(diào)整雌激素用量，當(dāng)內(nèi)膜厚度≥8 mm且E2水平>150 pg/ml時(shí)，加用孕激素轉(zhuǎn)化內(nèi)膜行，之后第4天行FET D3胚胎，此方法常用，方便便捷。NC適用于有規(guī)律排卵和月經(jīng)規(guī)律的患者，于月經(jīng)來潮第10天開始陰超監(jiān)測卵泡生長情況，當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑>14 mm后，加檢測血LH、E2、P水平，排卵后3 d，F(xiàn)ET D3胚胎;OI適用月經(jīng)周期不規(guī)律或自然周期無優(yōu)勢卵泡生長患者，月經(jīng)第 3～5 天開始促排卵，卵泡監(jiān)測同自然周期。

兩組患者均開展黃體支持方案，具體方法為：ET周期于取卵手術(shù)日開始注射黃體酮注射液（國藥準(zhǔn)字H44020563，廣州白云山明興制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：2016111525）60 mg/d，同時(shí)予口服黃體酮膠囊100 mg/次，2次/d，用藥至查血HCG日;FET周期及HRT周期給予患者使用雌激素，以促使內(nèi)膜增長，待內(nèi)膜≥8 mm開始給予患者孕激素制劑，以轉(zhuǎn)化內(nèi)膜，而NC及OI周期于HCG日開始給予患者孕激素制劑，以轉(zhuǎn)化內(nèi)膜，用藥至查血HCG日。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

對比兩組使用Gn總量、使用Gn時(shí)間、獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率、早發(fā)LH峰率、胚胎種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率，其中優(yōu)質(zhì)胚胎率=優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/總胚胎數(shù);生化妊娠率=生化妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù);臨床妊娠率=臨床妊娠數(shù)/移植周期數(shù);胚胎種植率=種植胚胎總數(shù)/移植胚胎總數(shù);活產(chǎn)率=分娩活嬰（雙、多胎按1個(gè)計(jì)算）/ET周期數(shù)。

卵裂期胚胎評分標(biāo)準(zhǔn)：取卵后第 3 天根據(jù)卵裂球大小及均勻與否、碎片占整個(gè)胚胎的比例進(jìn)行胚胎質(zhì)量評分，結(jié)合醫(yī)院生殖中心實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控對胚胎評分標(biāo)準(zhǔn)，按D1正常受精為2PN，D3評分為Ⅰ、Ⅱ的胚胎，并且卵裂球細(xì)胞數(shù)目≥6個(gè)，定為優(yōu)質(zhì)胚胎;D3評分達(dá)到Ⅰ、Ⅱ的胚胎，并且卵裂球細(xì)胞數(shù)≥4個(gè)，定為可移植胚胎[6]。

妊娠結(jié)局分析指標(biāo)[7]：生化妊娠：胚胎移植術(shù)后2周檢查顯示血清HCG陽性;臨床妊娠：移植術(shù)后35 d超聲檢查顯示宮內(nèi)妊娠囊中可見胎芽及胎心。活產(chǎn)：胎兒正常分娩并且存活。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組Gn使用天數(shù)、Gn使用總量、獲卵數(shù)對比

觀察組Gn使用天數(shù)、獲卵數(shù)和對照組無顯著差異（P>0.05），但觀察組Gn使用總量較對照組更少（P<0.05），見表1。

2.2 兩組優(yōu)質(zhì)胚胎率、早發(fā)LH峰率、胚胎種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率對比

觀察組患者促排卵共89個(gè)周期，其中有68個(gè)周期進(jìn)行了胚胎移植，對照組患者促排卵共145個(gè)周期，其中有110個(gè)周期進(jìn)行了移植。觀察組優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率高于對照組，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組早發(fā)LH峰率（0）低于對照組（3.48%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3 討論

目前，低反應(yīng)患者的輔助生殖治療已經(jīng)成為IVF臨床工作的重點(diǎn)與難點(diǎn)問題，有研究顯示，隨著我國二胎政策全面放開，高齡人群接受輔助生殖治療的比例逐漸增高[8]，但由于35歲后的女性其卵子數(shù)目與質(zhì)量均存在不同程度下降，在助孕時(shí)常出現(xiàn)周期取消率高、早發(fā)LH峰、獲卵數(shù)少、優(yōu)胚少等問題，導(dǎo)致其接受輔助生殖治療后，較難獲得理想的妊娠結(jié)局，為增加助孕成功率，有必要選擇有效的促排卵方案。

目前臨床還尚未確定統(tǒng)一的改善高齡低反應(yīng)患者助孕結(jié)局的最佳方案，但有研究顯示，對于卵巢功能正常者而言，對其實(shí)施卵泡期促排卵可有效抑制早發(fā)LH峰產(chǎn)生，對獲得具有發(fā)育潛能的胚胎具有良好促進(jìn)作用[9]，且研究證實(shí)，黃體期促排卵可在一定程度上增加卵巢功能低下患者獲卵數(shù)以及可移植胚胎數(shù)，并有助于降低周期取消率，對改善臨床妊娠結(jié)局具有積極影響[10]。Kuang等 [11]在2014年發(fā)表報(bào)道，黃體期促排卵可獲得優(yōu)質(zhì)胚胎， 并且FET周期中，也可獲得較滿意的臨床妊娠結(jié)局 ，COH過程未發(fā)現(xiàn)自發(fā)LH峰，并且高孕酮不影響卵泡的生長發(fā)育。在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步臨床研究，于卵泡期口服MPA聯(lián)合肌注GN促排卵，應(yīng)用于接受IVF/ICSI患者，并首次提出卵泡期高孕激素狀態(tài)下促排卵方案（PPOS）。但目前對于卵巢功能低下患者開展卵泡期促排卵是否能有效改善其妊娠結(jié)局的報(bào)道較少。拮抗劑方案屬于目前輔助生殖治療中應(yīng)用頻率較高的方案，其能有效抑制自身促黃體生成素峰值形成，避免卵泡提前排出，對增加體外受精-胚胎移植成功率具有較積極的作用，但上述方案無法完全避免內(nèi)源性LH峰的出現(xiàn)，導(dǎo)致部分患者常存在治療周期取消等問題，PPOS方案屬于新型輔助生殖治療方案，其能有效抑制LH峰，對獲得更多發(fā)育潛能胚胎具有較好的促進(jìn)作用[12]。

PPOS方案促排卵過程中持續(xù)使用醋酸甲羥孕酮（MPA），人為營造高孕激素狀態(tài)抑制LH峰發(fā)生，選擇MPA較其他孕激素有其獨(dú)到優(yōu)越性，它是人工合成的具有較強(qiáng)的孕激素活性和較弱的雄激素活性，且MPA在血液中的孕激素濃度不能被測出，因此，不會(huì)干擾促排過程中對內(nèi)源性孕酮產(chǎn)生的監(jiān)測[13]。高孕激素狀態(tài)是否會(huì)對卵子質(zhì)量有不利影響值得關(guān)注。Venetis等[14]Meta分析指出， 高孕酮水平影響臨床妊娠率的主要原因，是由于其影響了子宮內(nèi)膜的容受性，而孕酮本身對卵細(xì)胞發(fā)育和卵子質(zhì)量沒有不利影響。PPOS方案的建立，打破了傳統(tǒng)上必須依靠GnRH類似物（包括GnRH激動(dòng)劑和GnRH拮抗劑）抑制早發(fā)LH峰的觀念，為超促排卵治療提供了新的選擇。張楚等[15]將PPOS方案應(yīng)用于DOR患者，結(jié)果顯示PPOS方案組可利用胚胎率、優(yōu)胚率明顯高于微刺激組 ，而周期取消率明顯低于后者;朱秀嫻等[16]研究報(bào)道，在DOR患者中PPOS方案組的獲卵數(shù)及優(yōu)胚數(shù)較微刺激組多，兩組FET妊娠率無明顯差異。以上研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為PPOS方案應(yīng)用于卵巢功能低下患者，明顯抑制早發(fā)LH峰，大大減少周期取消率，提高助孕成功率。

田海清等[17]在“卵巢低反應(yīng)患者不同促排方案的臨床療效”一文中詳細(xì)對比了拮抗劑方案、卵泡期高孕激素方案（PPOS方案）及黃體期促排方案的治療效果，通過觀察和對比累積妊娠率、妊娠時(shí)間、費(fèi)效比，其發(fā)現(xiàn)，三組患者促排周期的Gn總量、Gn天數(shù)、HCG日E2值、獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、周期取消率、累積臨床妊娠率及妊娠時(shí)間均無顯著區(qū)別，但三組HCG日LH值存在顯著差異，其中拮抗劑組LH值高，PPOS方案組LH值最低，通過研究其認(rèn)為，從費(fèi)效比來看，對于擬凍胚移植患者應(yīng)選擇PPOS方案或黃體期促排方案，對于擬新鮮胚胎移植患者應(yīng)選擇拮抗劑方案。但有文獻(xiàn)表明拮抗劑會(huì)影響內(nèi)膜容受性和融黃體可能，增加流產(chǎn)概率，故本中心拮抗劑方案大部分患者采用凍胚移植，無費(fèi)效比優(yōu)勢。

為進(jìn)一步探究PPOS方案和拮抗劑方案的有效性，本研究對上述方案進(jìn)行對比，研究顯示，觀察組Gn使用天數(shù)、獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率和對照組無顯著差異，但觀察組Gn使用總量較對照組更少，早發(fā)LH峰率較對照組明顯更低，提示PPOS方案較拮抗劑方案更優(yōu)，出現(xiàn)上述現(xiàn)象主要是由于PPOS方案中的高孕激素狀態(tài)可有效預(yù)防LH峰早發(fā)，從而有效避免卵泡過早黃素化，對提高卵子質(zhì)量及卵泡輸出率具有較好的促進(jìn)作用，同時(shí)，孕激素屬于雌激素合成的底物，對雌激素合成及卵泡發(fā)育具有較積極的意義，從而有助于增加卵子質(zhì)量，此外，安宮黃體酮的代謝產(chǎn)物中含有部分雄激素，對促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖及刺激卵泡生長發(fā)育具有較積極的影響[18]，從而有助于改善卵子/胚胎質(zhì)量，進(jìn)而有助于減少Gn的使用量，口服MPA也比拮抗劑經(jīng)濟(jì)方便，減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和用藥痛苦，減少焦慮情緒，提高助孕成功率。

綜上所得，對高齡低反應(yīng)患者應(yīng)用PPOS方案治療的效果較拮抗劑方案更優(yōu)：卵泡期高孕激素促排卵方案提供了一種新的、可以有效控制促排卵過程中早發(fā) LH 峰發(fā)生的促排卵方案進(jìn)行;可在一定程度上減少Gn使用總量，也可得到成熟的卵母細(xì)胞及優(yōu)質(zhì)胚胎，是一種經(jīng)濟(jì)、便捷、有效的促排卵方案;在卵巢儲(chǔ)備功能低下患者中，卵泡期高孕激素促排卵方案可獲得較滿意的臨床妊娠結(jié)局，為卵巢儲(chǔ)備功能低下患者的促排卵治療提供了新思路和選擇。且可為臨床上該類患者的輔助生殖治療方案制定提供依據(jù)，并在日后進(jìn)行推廣，將會(huì)帶來可觀的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。但本研究為回顧性分析，且樣本量較少，仍需進(jìn)一步大樣本多中心的前瞻性研究。

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（收稿日期：2020-02-03） （本文編輯：馬竹君）