丁苯肽聯(lián)合尤瑞克林對腦梗死患者臨床癥狀和血清因子的改善價值

林煜 彭慕立 肖彧 劉國飛 許智能

【摘要】 目的：分析丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林對腦梗死患者臨床癥狀和血清因子的改善效果，探討其應用價值。方法：以2018年1月-2019年12月在本院經(jīng)頭顱CT及MR確診并接受治療的120例腦梗死患者為研究對象。根據(jù)入院時間先后順序?qū)⑵淦骄譃閷φ战M和觀察組，每組60例。對照組患者實施常規(guī)基礎治療，觀察組患者在對照組基礎上應用丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療，療程均為2周。比較兩組患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能（NIHSS量表）、認知功能（MMSE量表）變化;采用生物酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清細胞因子[超敏C反應蛋白（hs-CRP）、一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（eNOS）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、白細胞介素18（IL-18）]。結(jié)果：治療前，兩組患者NIHSS評分、MMSE評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組NIHSS評分均低于治療前及對照組，MMSE評分均高于治療前及對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療前，兩組血清hs-CRP、NO、eNOS、VEGF和IL-18水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組NO、eNOS、VEGF水平均高于對照組，hs-CRP、IL-18水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：在常規(guī)治療基礎上應用丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療腦梗死可顯著提高患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能和認知功能，改善血清細胞因子相關指標，對促進患者康復具有重要意義。

【關鍵詞】 腦梗死 丁苯酞 尤瑞克林 血清因子 中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能 認知功能

[Abstract] Objective： To analyze the effect of Butylphthalide combined with Urinary Kallidinogenase on clinical symptoms and serum factors in patients with cerebral infarction， and to explore its application value. Method： From January 2018 to December 2019， 120 patients with cerebral infarction diagnosed and treated by CT and MR in our hospital were taken as the research object. According to the sequence of admission time， the patients were divided into control group and observation group， 60 cases in each group. The patients in the control group received routine basic treatment， the patients in the observation group were treated with Butylphthalide combined with Urinary Kallidinogenase on the basis of the control group， the course of treatment was 2 weeks. The changes of central nervous system function （NIHSS） and cognitive function （MMSE） were compared between the two groups， serum cytokines [hypersensitive c-reactive protein （hs-CRP）， nitric oxide （NO）， nitric oxide synthase （eNOS）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and interleukin-18 （IL-18）] were detected by enzyme-linked immunosorbent assay. Result： Before treatment， the NIHSS score and MMSE score of the two groups were compared， the differences were not statistically significant （P>0.05）. After treatment， NIHSS score of the observation group were lower than those before treatment and in the control group， MMSE score were higher than those before treatment and in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， the levels of hs-CRP， NO， eNOS， VEGF and IL-18 were compared between the two groups， the differences were not statistically significant （P>0.05）. After treatment， the levels of NO， eNOS and VEGF in the observation group were higher than those in the control group， and the levels of hs-CRP and IL-18 were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The application of Butylphthalide combined with Urinary Kallidinogenase in the treatment of cerebral infarction on the basis of conventional treatment can significantly improve the central nervous system function and cognitive function of patients， improve the serum cytokine related indicators， and have important significance to promote the rehabilitation of patients.

腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，又稱缺血卒中，患者以中老年人居多，男性稍多于女性[1]。本病是由各種原因所致的局部腦組織供血障礙，引起腦組織缺血缺氧性病變壞死，進而產(chǎn)生對應的神經(jīng)功能缺損及缺失表現(xiàn)，依據(jù)發(fā)病機制不同可劃分為腦血栓形成、腦栓塞、腔隙性腦梗死等主要類型[2]。臨床調(diào)查顯示，動脈粥樣硬化是導致腦梗死最主要的病因基礎，約有90%的腦梗死風險可歸咎于10個簡單危險因素，依次為：高血壓、吸煙、腰臀比過大、飲食不當、缺乏鍛煉、糖尿病、過量飲酒、過度精神壓力及抑郁、基礎心臟疾病和高血脂[3]。腦梗死急性發(fā)作時致殘、致死風險急劇升高，治療原則即早期積極采取有效的靜脈溶栓治療和血管內(nèi)干預[4]。丁苯酞對局部腦血管血流動力學具有顯著改善作用，同時可達到抗凝、抗血栓效果;尤瑞克林主要作用于發(fā)生梗死的腦組織激肽酶系統(tǒng)，能改善局部供血和微循環(huán)[5]。本研究觀察腦梗死患者應用丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林對其神經(jīng)功能、血清因子的改善效果，旨在為腦梗死臨床診療提供參考指導，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2018年1月-2019年12月在本院經(jīng)頭顱CT及MR確診并接受治療的120例腦梗死患者為研究對象。納入標準：入院時經(jīng)頭顱CT及MR影像學檢查確診腦梗死，符合我國2014版急性缺血性腦卒中診療指南相關診斷標準[6];年齡50～85歲;發(fā)病至入院時間不超過48 h。排除標準：腦出血性疾病患者;合并凝血功能障礙、免疫功能障礙、顱內(nèi)腫瘤者;大面積腦梗死至昏迷患者;不能配合完成認知功能測試者。根據(jù)入院時間先后順序?qū)⑵淦骄譃閷φ战M和觀察組，每組60例。研究項目獲倫理委員會批準許可后開展，患者家屬自愿簽署研究知情同意書。

1.2 方法 患者入院后均積極接受常規(guī)基礎治療、對癥支持治療和護理，密切監(jiān)控其生命體征和臨床癥狀變化情況，予依達拉奉注射液（生產(chǎn)廠家：國藥集團國瑞藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20080056，規(guī)格：20 mL︰30 mg）抗氧自由基，靜脈滴注30 mg/次，2次/d;阿司匹林腸溶片[生產(chǎn)廠家：舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H43021814，規(guī)格：50 mg]抗血小板凝聚，口服100 mg/（次·d）;糾正水電解質(zhì)紊亂，并維持血壓穩(wěn)定。對照組僅行上述治療，不加干預。觀察組在此基礎上聯(lián)合使用丁苯酞、尤瑞克林，丁苯酞氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20100041，規(guī)格：100 mL︰25 mg）25 mg靜脈滴注給藥，2次/d，注射用尤瑞克林（生產(chǎn)廠家：廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20052065，規(guī)格：0.15 PNA單位）0.15 PNA單位與100 mL氯化鈉注射液配制溶液，靜滴1次/d。兩組治療療程均為2周。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能：應用神經(jīng)功能缺損量表（NIHSS）分別評估兩組患者治療前后神經(jīng)缺損程度，包含12項內(nèi)容，評分越高說明神經(jīng)缺損程度越嚴重，中樞系統(tǒng)功能越差[7]。（2）認知功能：應用簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）分別評估治療前后兩組患者認知功能，包含5項內(nèi)容共30分，27分及以上為認知功能正常，評分越高說明患者精神狀態(tài)越佳、認知功能越好[8]。（3）血清因子指標：于治療前后常規(guī)采集各組患者靜脈血，離心后取上清液，采用生物酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（eNOS）血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和白細胞介素18（IL-18）水平。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 對照組男36例、女24例;年齡53～80歲，平均（65.27±8.15）歲;發(fā)病至入院時間1～24 h，平均（12.30±3.42）h;基礎疾病動脈粥樣硬化38例、血栓22例;合并高血壓25例、糖尿病23例、高血脂12例。觀察組男35例、女25例;年齡51～80歲，平均（65.34±8.27）歲;發(fā)病至入院時間2～24 h，平均（12.41±3.53）h;基礎疾病動脈粥樣硬化37例、血栓23例;合并高血壓26例、糖尿病20例、高血脂14例。兩組性別、年齡、發(fā)病至入院時間等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后NIHSS評分比較 治療前，兩組患者NIHSS評分均處于較高水平，比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組NIHSS評分較治療前顯著降低且低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后MMSE評分比較 治療前，兩組患者MMSE評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組MMSE評分均有不同程度提高，且觀察組MMSE評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后血清因子指標比較 治療前，兩組血清hs-CRP、NO、eNOS、VEGF和IL-18水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組NO、eNOS、VEGF水平均高于對照組，hs-CRP、IL-18水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

腦梗死的病理生理過程實質(zhì)上是局部腦組織缺血缺氧性病變壞死的過程，其病因基礎主要為動脈粥樣硬化[9]。腦動脈本身具有一定的自我代償功能，因此在長期動脈粥樣硬化斑塊形成期間并無明顯的臨床表現(xiàn);而腦組織對于缺血缺氧變化極為敏感，局部血液供應中斷4～6 min即可發(fā)生不可逆性損傷，故臨床也將本病劃分為以動脈粥樣硬化形過程為主的腦動脈病變期和以腦組織缺血壞死為主的腦組織損傷期[10]。腦梗死急性發(fā)作是一個動態(tài)演變過程，病變的腦組織周圍往往處于缺血狀態(tài)但尚未完全梗死，影像學檢查可見缺血半暗帶，挽救這些缺血半暗帶是積極治療腦梗死、改善患者神經(jīng)功能的關鍵[11]。

目前，腦梗死臨床基礎治療主要包括抗凝、抗血栓形成、改善微循環(huán)等對癥支持措施，雖可在較短時間內(nèi)改善患者癥狀，減輕腦組織損傷，并提高遠期病情轉(zhuǎn)歸，但大量調(diào)查分析表明，實施常規(guī)基礎治療后腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度仍較為嚴重，機體存在明顯的氧化應激或炎癥反應將持續(xù)影響局部腦組織損傷[12-13]。丁苯酞是人工合成的消旋正丁基苯酞，通過發(fā)揮多種藥理作用能有效改善急性腦梗死患者中樞神經(jīng)功能損傷，同時抑制腦血管病變部位血小板聚集，降低血栓形成風險，抑制神經(jīng)纖維凋亡，減輕炎癥反應及炎性因子對神經(jīng)鞘膜的浸潤或損傷[14]。本品半衰期較長，生物利用度較高，進入人體后可能降低花生四烯酸含量，從而提高腦血管內(nèi)皮NO水平，通過抑制谷氨酸釋放，降低細胞內(nèi)鈣濃度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等機制發(fā)揮藥效[15]。尤瑞克林是從人尿液中提取獲得的一種蛋白水解酶，具有將激肽原轉(zhuǎn)化為激肽和血管舒張素作用，進而舒張動脈血管，增強紅細胞變形能力和氧解離能力，抑制血小板聚集，靜脈給藥后對改善腦組織局部微循環(huán)效果確切，還有助于降低腦梗死面積擴展，改善葡萄糖代謝和自發(fā)性皮層腦電圖異常[16-17]。尤瑞克林可在肽類化合物轉(zhuǎn)化過程中通過提高血氧飽和度機制促進神經(jīng)元細胞的修復，并促進腦梗死患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應用丁苯酞、尤瑞克林治療腦梗死，觀察組患者NIHSS評分顯著低于對照組，MMSE評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），說明該治療方案對促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能和認知功能改善作用理想。

hs-CRP和IL-18是臨床常用的炎性因子指標，其水平上升意味著炎癥反應的激活，對腦組織細胞損傷有加劇作用，可促進相關細胞凋亡[18-19]。NO、eNOS、VEGF則是腦損傷保護性因素，在局部血管擴張、微循環(huán)改善方面有重要意義，其水平上調(diào)表明預后改善[20]。本文中治療前兩組患者血清細胞因子指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組NO、eNOS、VEGF水平均高于對照組，hs-CRP、IL-18水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），證實丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林的應用有效減輕了腦梗死患者機體炎癥反應，對其神經(jīng)功能恢復有促進作用。韓小妍等[21]研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞膠囊聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死可顯著改善患者神經(jīng)功能，提高其日常生活能力ADL評分，并降低炎癥反應，用藥具有較高安全性。本研究結(jié)果與之基本相符。

綜上所述，腦梗死常規(guī)治療基礎上應用丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療可有效提高患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能和認知功能，促進血清細胞因子相關指標改善，具有臨床推廣價值。

參考文獻

[1]蘇曉麗.循證護理聯(lián)合丁苯酞及依達拉奉對急性腦梗死患者炎性因子和氧化應激的影響[J].河北醫(yī)藥，2019，41（12）：1907-1910，1914.

[2]程海冰.尤瑞克林聯(lián)用丁苯酞對急性腦梗死患者的神經(jīng)細胞因子及CXCL16、CD40L影響研究[J].中國醫(yī)藥指南，2019，17（15）：10-11，13.

[3] Tang S C，Luo C J，Zhang K H，et al.Effects of dl-3-n-butylphthalide on serum VEGF and bFGF levels in acute cerebral infarction[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2017，21（19）：4431-4436.

[4]尹楠，陳華，段瑞生.法舒地爾聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療急性腦梗死的效果及對血清MMP-2、MMP-9水平的影響[J].河北醫(yī)科大學學報，2018，39（12）：1376-1379.

[5]王曉宇，朱彩花，樓滟.血栓通聯(lián)合丁苯酞對老年急性腦梗死血清中Fibulin-5、BDNF及S100B的影響[J].中華中醫(yī)藥學刊，2018，36（1）：235-238.

[6]劉穎麗，楊立彬，張舒石，等.丁苯酞注射液治療老年急性腦梗死患者的療效及其對腦血流動力和腦血管儲備能力的影響[J].吉林大學學報（醫(yī)學版），2017，43（2）：344-348.

[7] Zhang C，Zhao S，Zang Y，et al.The efficacy and safety of Dl-3n-butylphthalide on progressive cerebral infarction：A randomized controlled STROBE study[J].Medicine（Baltimore），2017，96（30）：e7257.

[8]姜霞，李莉.丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林對老年急性腦梗死患者血清Bcl-2、Caspase-3表達水平的影響[J].中國實用醫(yī)刊，2019，46（1）：119-121.

[9] Yuan Q F，Li X X，Zhang J P，et al.Therapeutic effect，nerve function，CRP level analysis of butylphthalide and sodium chloride injection combined with edaravone in the treatment of new-onset cerebral infarction[J].Chinese Journal of New Drugs，2017，26（23）：2818-2821.

[10]唐彥，張凡，竇艷霞，等.神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合丁苯酞治療急性分水嶺腦梗死的臨床療效及其對血液流變學和血清同型半胱氨酸水平的影響研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25（3）：42-45.

[11] Wang Z W，Wang Y H，Ren Y，et al.Preliminary pharmacodynamics study on antiasthmatic action of butylphthalide in guinea pig[J].Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi，2017，33（2）：136-139.

[12] Wang Y，Bi Y，Xia Z，et al.Butylphthalide ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis by suppressing PGAM5-induced necroptosis and inflammation in microglia[J].Biochem Biophys Res Commun，2018，497（1）：80-86.

[13]時婧，左瑞菊，韓永杰，等.丁苯酞軟膠囊聯(lián)合依達拉奉注射液治療腦梗死療效及對血清神經(jīng)營養(yǎng)因子與炎癥反應影響[J].臨床軍醫(yī)雜志，2017，45（12）：1297-1299.

[14]羅德宏，林進光，鄭精選.丁苯酞軟膠囊聯(lián)用尤瑞克林注射液治療大面積腦梗死的臨床療效[J].北方藥學，2017，14（4）：29-30.

[15]安文峰，翟魯輝，馬玉朝，等.丁苯酞對急性腦梗死患者血清炎癥因子及氧化應激水平的影響[J].天津醫(yī)藥，2017，45（6）：610-613.

[16]杜明洋，邱峰，曹輝，等.尤瑞克林聯(lián)合丁苯酞膠囊對急性腦梗死患者血清學指標及認知功能的影響[J].中國藥師，2018，21（11）：1971-1974.

[17]朱婷鴿，雷琦，李俊毅，等.丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林對大面積腦梗死患者神經(jīng)損害病理進程的影響[J].海南醫(yī)學院學報，2019，25（10）：766-770.

[18]張力鋒.尿激酶靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林對腦梗死患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9和血管內(nèi)皮生長因子水平的影響[J].微循環(huán)學雜志，2019，29（2）：28-32.

[19]鄧偉，孫艷麗，南光賢.聯(lián)用尤瑞克林對中重度分水嶺腦梗死患者的ET-1、NO、血液流變學及臨床療效的影響[J].中國臨床研究，2018，31（4）：467-471.

[20]徐國衛(wèi)，楊亞紅，王新成，等.丁苯酞和尤瑞克林聯(lián)合治療缺血性腦梗死的療效分析[J].山西醫(yī)藥雜志，2019，48（3）：324-326.

[21]韓小妍，梁玉嬋，陳東梅.丁苯酞膠囊聯(lián)合尤瑞克林治療急性缺血性腦卒中的療效及安全性評價[J].現(xiàn)代診斷與治療，2019，30（10）：1619-1621.

（收稿日期：2020-03-13） （本文編輯：董悅）