術(shù)后疼痛機(jī)制及治療現(xiàn)狀研究進(jìn)展

徐紫清 劉婭楠 侯懷晶 張杰 薛建軍

摘要：術(shù)后疼痛為外科手術(shù)患者主要表現(xiàn)，也是最常見的急性疼痛之一，目前對于術(shù)后疼痛的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)是基于疼痛經(jīng)典遞質(zhì)與疼痛相關(guān)基因的研究結(jié)果上的，術(shù)后疼痛包括術(shù)后切口疼痛、術(shù)后內(nèi)臟疼痛以及術(shù)后相關(guān)牽涉痛，術(shù)后疼痛的致病因素不僅包括生理性應(yīng)激、病理生理改變也包括心因性致痛因素以及環(huán)境、受教育程序等多種因素，所以說術(shù)后疼痛是一個(gè)多因素作用的結(jié)果。本論述系統(tǒng)綜述了術(shù)后疼痛的流行病學(xué)及臨床特征，術(shù)后疼痛發(fā)病機(jī)制以及目前的治療現(xiàn)狀，以期望多模式鎮(zhèn)痛在圍術(shù)期的發(fā)展，提高術(shù)后疼痛的的緩解率。

關(guān)鍵詞：術(shù)后疼痛;疼痛機(jī)制;治療現(xiàn)狀

中圖分類號：R619 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

1術(shù)后疼痛流行病學(xué)及臨床特征

術(shù)后疼痛主要包括手術(shù)操作引起的急性創(chuàng)傷（軀體痛或切口痛）和（或）內(nèi)臟器官的損傷（內(nèi)臟痛）以及神經(jīng)末梢周圍炎性刺激引起的疼痛，屬于傷害性疼痛。術(shù)后疼痛程度與原發(fā)疾病狀態(tài)、手術(shù)類別、手術(shù)持續(xù)時(shí)間以及患者的精神狀態(tài)等因素有關(guān)，自麻醉清醒后出現(xiàn)，疼痛高峰期為術(shù)后24-48h（持續(xù)時(shí)間一般不超過3-7d）。研究表明術(shù)后疼痛程度是患者就醫(yī)整體滿意度的主要影響因素。

2術(shù)后疼痛發(fā)生率及影響因素

隨著外科手術(shù)的快速發(fā)展，術(shù)后疼痛發(fā)生率逐年升高且控制欠佳，現(xiàn)已成為世界性難題。研究發(fā)現(xiàn)過去20多年20%-80%的手術(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)中度至重度疼痛。2011年美國國立衛(wèi)生研究院的一份調(diào)查報(bào)告指出，患者術(shù)后疼痛發(fā)生率超過80%，疼痛得到有效緩解者不到50%。英國一項(xiàng)對于14家醫(yī)院的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約有60%的手術(shù)患者術(shù)后24小時(shí)VAS疼痛評分達(dá)5分以上。傅文婷調(diào)查廣東地區(qū)術(shù)后疼痛情況，發(fā)現(xiàn)不同類型手術(shù)術(shù)后疼痛程度不等，中重度疼痛的發(fā)生率為15%-30%。

術(shù)后疼痛如果在急性反應(yīng)期沒有得到有效控制，將發(fā)展為慢性術(shù)后疼痛，延長出院時(shí)間，降低患者生存質(zhì)量。小型手術(shù)術(shù)后約有10%發(fā)展為慢性疼痛，普通手術(shù)術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率為11.5%-47%，大型手術(shù)術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率可達(dá)30%-50%。

術(shù)后疼痛的發(fā)生率及疼痛程度取決于多種因素，包括種族、性別、年齡、術(shù)前疼痛評分、術(shù)前精神狀態(tài)、術(shù)前疾病狀態(tài)、手術(shù)部位、手術(shù)類型與切口大小、麻醉方法以及手術(shù)持續(xù)時(shí)間。其中術(shù)前患者的疼痛評分直接影響其術(shù)后疼痛程度，女性高于男性，手術(shù)類型及切口大小與術(shù)后疼痛的發(fā)生率和疼痛程度呈正相關(guān)。70%的胸科手術(shù)患者會(huì)出現(xiàn)劇烈疼痛，骨科手術(shù)中，相比四肢長骨干手術(shù)，手足部位的手術(shù)會(huì)出現(xiàn)更劇烈的疼痛。

3術(shù)后疼痛評估

術(shù)后疼痛為患者的一種主觀感受，目前尚無精確測量的儀器，而掌握患者的疼痛程度便于臨床醫(yī)師進(jìn)行臨床鎮(zhèn)痛方案及鎮(zhèn)痛藥物的選擇，目前臨床常用的疼痛評估方法有如下幾種：

（1）視覺模擬評估法（visual analogue scale，VAS）：是指在一張紙上畫一條10CB的刻度尺，標(biāo)尺一端標(biāo)為0，表示無痛;另一端標(biāo)為10，表示劇烈疼痛;中間數(shù)值表示不同程度的疼痛，患者根據(jù)自身的疼痛感受在標(biāo)尺上指出相應(yīng)的刻度表示其疼痛程度。此方法簡單易行，但其精確度較差。

（2）數(shù)字等級評定量表（numerical rating scale，NRS）：是指患者用0-10這11個(gè)數(shù)字描述疼痛強(qiáng)度，數(shù)字越大表明疼痛程度越嚴(yán)重。0為無痛;1-3為輕度疼痛（疼痛不影響睡眠）;4-6為中度疼痛（疼痛影響睡眠，但仍可入睡）;7-9為重度疼痛（不能入睡或者睡眠中痛醒），10為劇痛。此法準(zhǔn)確簡明，但要求患者理解清楚并準(zhǔn)確陳述，不適于文化程度低或文盲患者以及沒有數(shù)字概念的患兒。

（3）語言等級評定量表（verbal rating scale，VRS）：是指將疼痛用簡單的詞匯通過口述表達(dá)為無痛、輕度疼痛、中度疼痛、重度疼痛，VRS相比于VAS更直接，更易理解，但精確度低，其程度與NRS相當(dāng)。

（4）Wong-Baker面部表情量表（The ModifiedWong-Baker Faces Scale）：此法采用6種表示情緒的面部表情，從微笑（無疼痛）一哭泣（劇烈疼痛）的表情變化來描述疼痛程度（如圖1所示），此法適用于6歲以下小兒、老年人及不能言語交流者。

4術(shù)后疼痛產(chǎn)生機(jī)制的研究現(xiàn)狀

術(shù)后疼痛貫穿機(jī)體組織損傷和損傷后再修復(fù)的整個(gè)過程，對患者的身心健康造成負(fù)面影響。其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，存在多種中樞及外周敏化機(jī)制，是一種既不同于神經(jīng)病理性痛又不同于炎性疼痛的特殊類型急慢性疼痛狀態(tài)。目前多基于疼痛動(dòng)物模型探討術(shù)后疼痛機(jī)制。

4.1手術(shù)創(chuàng)傷引起的外周及中樞痛覺敏化

外科手術(shù)可直接損傷創(chuàng)面部位的神經(jīng)末梢（包括神經(jīng)離斷、牽拉、縫扎或壓迫），亦可致局部或全身炎癥反應(yīng)，釋放致痛物質(zhì)（5-羥色胺（5-HT）、K+、緩激肽）、炎性介質(zhì)（神經(jīng)生長因子、ATP、白細(xì)胞介素等炎性細(xì)胞因子）、趨化因子、乳酸等物質(zhì)刺激位于外周初級傷害性痛覺感受器的Aδ、c類神經(jīng)纖維末梢，使其自發(fā)性活動(dòng)增加、對疼痛反應(yīng)的閾值降低、對閾上刺激反應(yīng)幅度增加，稱為外周敏化。外周傷害性刺激經(jīng)初級感覺神經(jīng)元敏化后促使脊髓背角突觸后神經(jīng)元末端釋放P物質(zhì)、大腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、谷氨酸鹽、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）等物質(zhì)，引起脊髓背角神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)，上行傳導(dǎo)至大腦皮層，加重疼痛反應(yīng)，此過程稱為中樞敏化。

4.2阿片類鎮(zhèn)痛藥物誘發(fā)急性耐受和/或痛覺過敏

阿片類鎮(zhèn)痛藥物是現(xiàn)代麻醉鎮(zhèn)痛的重要組成部分，與其他阿片類藥物相比，瑞芬太尼因具有起效快、半衰期短且與給藥劑量和持續(xù)給藥時(shí)間無關(guān)、體內(nèi)可快速清除無蓄積等優(yōu)勢而被廣泛用于術(shù)中麻醉維持，但其高效力和特定的藥代動(dòng)力學(xué)特性也更容易誘發(fā)急性耐受和/或痛覺過敏（OIH）。MartinS.Angst等發(fā)現(xiàn)，急性耐受性和/或OIH的發(fā)生可能是術(shù)后疼痛加重的原因，是否發(fā)生急性耐受性和/或OIH取決于給予阿片類藥物的總劑量，當(dāng)瑞芬太尼累積劑量大于80ug/kg時(shí)可加重術(shù)后疼痛和/或增加阿片類藥物的總消耗量，當(dāng)瑞芬太尼累計(jì)使用量小于50bug/kg時(shí)呈陰性結(jié)果。

阿片類藥物誘發(fā)急性耐受性和/或OIH的機(jī)制研究中，認(rèn)為多種原因所致的中樞敏化是其主要機(jī)制之一。谷氨酸一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，它的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化需要谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1（GLT-1）和谷氨酰胺合成酶（Gs）的參與，兩者的數(shù)量減少或功能受損均可影響突觸間隙的谷氨酸在含量。目前的研究發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼誘發(fā)OIH可能是脊髓背角的GLT-1和GS總蛋白表達(dá)下調(diào)，而硝基化的GLT-1和GS蛋白表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致過多的谷氨酸堆積在突觸間隙，引起中樞敏化。

有研究證實(shí)N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體及其配體谷氨酸和天冬氨酸可致中樞敏化使傷害性閾值降低，在OIH中發(fā)揮重要作用，特別是脊髓背角NMDA受體與OIH密切相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)研究表明NMDA受體拮抗劑，例如氯胺酮和美沙酮，可逆轉(zhuǎn)OIH，可預(yù)防瑞芬太尼引起的術(shù)后劇烈疼痛和鎮(zhèn)痛需求的增加，支持NMDA受體在疼痛反應(yīng)中的作用以及NMDA受體拮抗劑在OIH預(yù)防和治療策略中的潛力。

4.3術(shù)前睡眠障礙加重術(shù)后疼痛反應(yīng)

患者術(shù)前因疾病困擾、過度焦慮和對手術(shù)的恐懼，往往會(huì)產(chǎn)生不同程度的睡眠障礙，目前國內(nèi)外研究表明睡眠障礙可增加術(shù)后疼痛的發(fā)生率、加重術(shù)后疼痛程度、降低術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的敏感性、延長術(shù)后疼痛的恢復(fù)時(shí)間。

術(shù)前睡眠障礙加重術(shù)后疼痛的機(jī)制尚不明晰，現(xiàn)有研究表明可能機(jī)制如下：（1）5-HT作為一種內(nèi)源性生物活性物質(zhì)，在中樞發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，而在外周作為一種致痛因子參與疼痛的發(fā)生。5-HT系統(tǒng)參與機(jī)體睡眠和疼痛的共同調(diào)節(jié)，睡眠障礙可降低中樞5-HT和5一羥吲哚乙酸水平，并引起5-HTlA受體脫敏及表達(dá)下調(diào)，從而加重疼痛反應(yīng)。（2）睡眠障礙通過下丘腦一垂體一腎上腺皮質(zhì)軸影響糖皮質(zhì)激素的分泌，降低機(jī)體對可的松的反應(yīng)，引起痛覺敏化及術(shù)后疼痛。（3）睡眠障礙可使機(jī)體產(chǎn)生過多炎性介質(zhì)，促進(jìn)炎癥過程，加速外周敏化過程，從而加重疼痛反應(yīng)程度。（4）炎性疼痛模型已證實(shí)了BDNF信號介導(dǎo)的來自腦干的延髓腹內(nèi)側(cè)髓質(zhì)（RVM）的下行調(diào)節(jié)作用，但是在切口疼痛模型中沒有作用。睡眠障礙增加了腦干結(jié)構(gòu)中BDNF水平的表達(dá)，我們基于現(xiàn)有研究基礎(chǔ)建立異相睡眠剝奪（PsD）及足底切口痛動(dòng)物模型，明確BDNF信號介導(dǎo)的下行促進(jìn)作用是否參與了PSD誘導(dǎo)的切口疼痛的傷害性刺激作用，我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前24h PSD通過BDNF信號介導(dǎo)的下行促進(jìn)作用明顯加重了術(shù)后的疼痛超敏反應(yīng)，延長了術(shù)后疼痛的持續(xù)時(shí)間。

5術(shù)后疼痛治療現(xiàn)狀與問題

術(shù)后疼痛發(fā)生率高，控制率低，為及時(shí)、有效、充分的鎮(zhèn)痛降低患者機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)、減輕患者痛苦感受、加速術(shù)后恢復(fù)、減少平均住院時(shí)間、提高患者滿意度，術(shù)后鎮(zhèn)痛的理念從常規(guī)鎮(zhèn)痛到超前鎮(zhèn)痛，再到預(yù)防性鎮(zhèn)痛不斷更新，旨在以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，于術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后等多個(gè)階段，攜手外科、麻醉、護(hù)理等多個(gè)科室，應(yīng)用多種鎮(zhèn)痛方法，聯(lián)合多種鎮(zhèn)痛藥物實(shí)現(xiàn)術(shù)后快速康復(fù)。

5.1超前鎮(zhèn)痛與預(yù)防性鎮(zhèn)痛

超前鎮(zhèn)痛概念最早于1913年由Crile提出，他通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)于手術(shù)切皮之前應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物和鎮(zhèn)痛技術(shù)進(jìn)行疼痛干預(yù)，鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于術(shù)后進(jìn)行疼痛干預(yù)。隨后woolf等經(jīng)過動(dòng)物研究證實(shí)并發(fā)展，指出超前鎮(zhèn)痛通過阻止創(chuàng)傷、生物、化學(xué)等有害刺激傳入中樞致外周和中樞敏化。超前鎮(zhèn)痛相比常規(guī)鎮(zhèn)痛僅僅是鎮(zhèn)痛時(shí)機(jī)的不同，強(qiáng)調(diào)手術(shù)前而非手術(shù)后干預(yù)，且其療效受到爭議。遂超前鎮(zhèn)痛的理念逐漸被摒棄，由預(yù)防性鎮(zhèn)痛這一新理念取代。相比超前鎮(zhèn)痛，預(yù)防性鎮(zhèn)痛著重于：（1）鎮(zhèn)痛時(shí)機(jī)：貫穿整個(gè)圍手術(shù)期，按需止痛轉(zhuǎn)變?yōu)榘磿r(shí)止痛。（2）多模式鎮(zhèn)痛：應(yīng)用作用機(jī)制不同的鎮(zhèn)痛藥物與多種鎮(zhèn)痛手段，強(qiáng)調(diào)鎮(zhèn)痛的質(zhì)量與持續(xù)時(shí)間。其關(guān)注焦點(diǎn)是減輕圍術(shù)期有害刺激的影響，降低機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，從而降低外周和中樞敏化，降低術(shù)后疼痛強(qiáng)度，減少鎮(zhèn)痛藥物的需求量。

5.2多模式鎮(zhèn)痛

術(shù)后急性疼痛一般分為三種：切口痛、炎性痛、內(nèi)臟痛。不同鎮(zhèn)痛藥物及鎮(zhèn)痛方法的作用靶點(diǎn)不同，為預(yù)防痛覺敏化，降低疼痛程度，目前多采用多模式鎮(zhèn)痛，即選擇兩種及兩種以上不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合使用，應(yīng)用多種鎮(zhèn)痛方法，完善鎮(zhèn)痛效果，降低每一種鎮(zhèn)痛藥物的劑量，從未降低藥物副反應(yīng)。

（1）阿片類藥物聯(lián)合其他作用機(jī)制藥物的多模式鎮(zhèn)痛：阿片類藥物作為中樞性鎮(zhèn)痛藥通過與疼痛相關(guān)的u、k、δ受體相結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的，但對神經(jīng)損傷和炎癥引起的疼痛效果不佳，阿片類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)多?，F(xiàn)多聯(lián)合NSAIDs類抗炎藥，有氟比洛芬酯等非選擇性COX抑制劑和塞來昔布等特異性COX-2抑制劑。除此之外還可聯(lián)合右美托咪定等a2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、普瑞巴林和加巴噴丁等鈣離子通道調(diào)節(jié)劑、氯胺酮等NMDA受體阻斷劑以及抗抑郁藥物。可選擇于圍手術(shù)期各個(gè)時(shí)間段單次給予鎮(zhèn)痛藥物，也可應(yīng)用患者自控靜脈泵按既定參數(shù)以一恒定的速度連續(xù)向患者輸注混合型鎮(zhèn)痛藥物，患者可在背景輸注的基礎(chǔ)上，根據(jù)自身疼痛程度實(shí)現(xiàn)按需給藥，臨床操作簡單、安全可靠，個(gè)體化管理，是臨床上一種較理想的鎮(zhèn)痛藥物使用方法。

（2）患者自控硬膜外鎮(zhèn)痛（Patient controlled Anal-gesia，PCEA）：PCEA多用于胸腹部、下肢手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛，麻醉醫(yī)師根據(jù)患者手術(shù)部位選擇相對應(yīng)的脊柱腔隙行硬膜外穿刺，將麻醉，鎮(zhèn)痛類藥物通過硬膜外導(dǎo)管持續(xù)泵入硬膜外腔，阻滯相應(yīng)節(jié)段的脊神經(jīng)根，其鎮(zhèn)痛效果完善、全身副反應(yīng)少，臨床應(yīng)用較普遍。但持續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛具有低血容量、低血壓、尿潴留、硬膜外血腫、腰背部疼痛、穿刺部位感染等并發(fā)癥，甚至全脊麻的風(fēng)險(xiǎn)，故對臨床操作技術(shù)、患者配合度以及術(shù)后護(hù)理的要求高。

（3）神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛：是指將局麻藥物注入神經(jīng)根及其末梢周圍，阻滯其支配區(qū)域的運(yùn)動(dòng)和/或感覺，達(dá)到麻醉鎮(zhèn)痛的目的。與傳統(tǒng)的體表定位盲探阻滯相比，近年來可視化技術(shù)超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯廣泛應(yīng)用于臨床，其神經(jīng)選擇性高、穿刺部位靈活可控、阻滯效果確切完善、神經(jīng)損傷及藥物入血風(fēng)險(xiǎn)小、可降低局麻藥物濃度及劑量，減少局麻藥中毒等全身反應(yīng)、可減少反復(fù)穿刺造成的局部組織損傷，亦可使用泵技術(shù)達(dá)到持續(xù)性鎮(zhèn)痛，是目前最熱門、最常用的鎮(zhèn)痛技術(shù)。但其靈活應(yīng)用需熟練掌握神經(jīng)周圍血管、臟器、肌肉及其筋膜組織等解剖結(jié)構(gòu)及其神經(jīng)支配范圍。

（4）局部浸潤麻醉鎮(zhèn)痛：局部浸潤麻醉是指術(shù)后于手術(shù)切口周圍組織逐層注射由局麻藥物、激素類藥物、腎上腺素等配成的混合液，提供良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛作用，常作為多模式鎮(zhèn)痛的輔助手段之一。多用于關(guān)節(jié)置換術(shù)后，可有效減輕切口痛、減少阿片類藥物的用量、促進(jìn)術(shù)后關(guān)節(jié)功能鍛煉、加速創(chuàng)面快速愈合。

（5）中醫(yī)藥技術(shù)鎮(zhèn)痛：作為中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，中醫(yī)藥技術(shù)在圍手術(shù)期具有不可或缺的地位，并具有獨(dú)特優(yōu)勢，如湯藥制劑外敷內(nèi)用、熏洗、針刺、穴位電刺激、艾灸等技術(shù)均可作為圍術(shù)期鎮(zhèn)痛方法，其經(jīng)濟(jì)有效、簡便易學(xué)、易被接受。近年來圍術(shù)期中西醫(yī)結(jié)合鎮(zhèn)痛的相關(guān)研究越來越多，一項(xiàng)關(guān)于穴位電刺激用于膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛的臨床研究表明，與常規(guī)靜脈鎮(zhèn)痛組相比，穴位電刺激組可以有效緩解術(shù)后疼痛，增加膝關(guān)節(jié)的活動(dòng)度，促進(jìn)功能鍛煉，并降低術(shù)后胃腸道反應(yīng)。陳達(dá)等也證實(shí)了電針在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的應(yīng)用可減少鎮(zhèn)痛藥物的使用，降低術(shù)后惡心、嘔吐等發(fā)生率。

6術(shù)后疼痛治療趨勢

術(shù)后疼痛發(fā)生率高，不良反應(yīng)多，臨床緩解率低，患者滿意度堪憂，而臨床應(yīng)用的疼痛緩解方法雖多，但效果喜憂參半。只有了解疼痛發(fā)病機(jī)制，進(jìn)行多學(xué)科聯(lián)手，多階段干預(yù)，多種治療手段聯(lián)合多種治療藥物，根據(jù)疾病狀態(tài)、手術(shù)方式、患者依從性、制定個(gè)體化治療原則才能更好的服務(wù)于患者。