任哲雯 張國(guó)龍 龔德華 雷蓉蓉 祖筱雯 徐彩紅 夏愔愔 張燦有 陳卉 成君 張慧

肺結(jié)核密切接觸者是結(jié)核病發(fā)病的高危人群，與一般人群相比，其感染結(jié)核分枝桿菌及發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)要高很多[1-2]。對(duì)確定為結(jié)核潛伏感染的肺結(jié)核密切接觸者進(jìn)行藥物預(yù)防性治療以降低其發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)，是控制結(jié)核病傳播的重要措施之一。每周服藥1次、療程3個(gè)月的異煙肼聯(lián)合利福噴丁化療方案是世界衛(wèi)生組織[3]推薦的一個(gè)預(yù)防性服藥方案。曾有研究表明該方案在我國(guó)50～70歲人群中藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高[4]。“十三五”國(guó)家科技重大專項(xiàng)課題(肺結(jié)核患者密切接觸者潛伏感染干預(yù)技術(shù)研究)(以下簡(jiǎn)稱“十三五”課題)根據(jù)我國(guó)國(guó)情和人群特點(diǎn)，設(shè)計(jì)了異煙肼聯(lián)合利福噴丁每周服藥2次、療程12周的新方案，并開(kāi)展了有效性和安全性的臨床對(duì)照研究。本研究依托“十三五”課題的研究現(xiàn)場(chǎng)，在開(kāi)展12周預(yù)防性服藥方案的縣(區(qū))，調(diào)查了肺結(jié)核密切接觸者中確定為結(jié)核潛伏感染者對(duì)該新方案的接受意愿和影響因素分析。

資料和方法

一、研究現(xiàn)場(chǎng)

“十三五”課題開(kāi)展12周預(yù)防性服藥方案的縣(區(qū))，包括河南、湖南、重慶三省(直轄市)的17個(gè)縣(區(qū))。

二、研究對(duì)象

從2018年1月1日至2020年1月15日，“十三五”課題中納入了1087例指示病例，有2754名密切接觸者，對(duì)其中5～65周歲、確診為結(jié)核潛伏感染的密切接觸者1033例作為研究對(duì)象。

1.相關(guān)定義：(1)指示病例為研究現(xiàn)場(chǎng)內(nèi)確診的痰涂片、痰培養(yǎng)或分子生物學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性且利福平和異煙肼均敏感的肺結(jié)核患者。(2)密切接觸者為在指示病例被確診前3個(gè)月至開(kāi)始治療后14 d，與其共同生活在同一居所內(nèi)超過(guò)7 d的家庭內(nèi)密切接觸者，或與指示病例在同一密閉空間連續(xù)接觸8 h或累計(jì)接觸40 h及以上者[5]。(3)結(jié)核潛伏感染者指γ-干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，但未出現(xiàn)結(jié)核病臨床癥狀，且胸部影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)異常者[5]。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：符合本研究中密切接觸者定義，且確定為結(jié)核潛伏感染的研究對(duì)象均可納入。但具備下列任一項(xiàng)情況時(shí)，則不納入本研究：(1)指示病例為耐利福平和(或)耐異煙肼的肺結(jié)核患者；(2)妊娠、哺乳期婦女或2年內(nèi)準(zhǔn)備妊娠的婦女；(3)嗜酒、吸毒者；(4)因精神障礙、聾啞殘疾等無(wú)完全行為能力而不能配合完成問(wèn)卷調(diào)查者。

三、研究方法

本研究為現(xiàn)況調(diào)查，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查。

(一) 研究對(duì)象篩選流程

1. 密切接觸者篩查：對(duì)本研究中納入的指示病例進(jìn)行入戶調(diào)查，找到其密切接觸者，對(duì)這些密切接觸者進(jìn)行IGRA檢測(cè)、肺結(jié)核可疑癥狀篩查和胸部影像學(xué)檢查，對(duì)IGRA檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性并且有肺結(jié)核可疑癥狀或胸部影像學(xué)檢查結(jié)果異常者進(jìn)行痰涂片、痰培養(yǎng)和分子生物學(xué)檢查以排除結(jié)核病。

2. 知情同意：由結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的工作人員向確定為結(jié)核潛伏感染的肺結(jié)核密切接觸者說(shuō)明參與本研究需要進(jìn)行的問(wèn)卷調(diào)查、預(yù)防性服藥方案及本研究的意義，并與同意參加問(wèn)卷調(diào)者簽署知情同意書(shū)。其中，預(yù)防性服藥方案為療程12周，每周服藥2次的異煙肼和利福噴丁聯(lián)合用藥方案，異煙肼、利福噴丁最大服藥劑量為成人不超過(guò)600 mg/次，兒童不超過(guò)450 mg/次。

(二)問(wèn)卷調(diào)查內(nèi)容與指標(biāo)

1.內(nèi)容：通過(guò)咨詢專家并查閱相關(guān)文獻(xiàn)制定調(diào)查問(wèn)卷，由接受過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的工作人員對(duì)同意參加問(wèn)卷調(diào)查的潛伏感染的肺結(jié)核密切接觸者進(jìn)行面對(duì)面調(diào)查。調(diào)查內(nèi)容包括：(1)密切接觸者社會(huì)人口學(xué)基本信息，即年齡、性別、職業(yè)、文化程度、家庭經(jīng)濟(jì)狀況等。(2)結(jié)核病防治知識(shí)知曉情況，采用《全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查知曉率調(diào)查問(wèn)卷》開(kāi)展調(diào)查，該問(wèn)卷包括5條核心知識(shí)：肺結(jié)核主要是通過(guò)哪些途徑傳播；您認(rèn)為出現(xiàn)哪些癥狀應(yīng)該懷疑得了肺結(jié)核；如果懷疑自己得了肺結(jié)核應(yīng)該到哪兒看病；國(guó)家對(duì)肺結(jié)核的檢查和治療有免費(fèi)政策嗎；肺結(jié)核能治好嗎。(3)結(jié)核病接觸史，包括在指示病例診斷前3個(gè)月與指示病例接觸場(chǎng)所、接觸天數(shù)、平均每天接觸時(shí)長(zhǎng)。(4)其指示病例的結(jié)核病癥狀。(5)是否愿意進(jìn)行預(yù)防性服藥。18歲以下研究對(duì)象由其監(jiān)護(hù)人代回答。共發(fā)放調(diào)查問(wèn)卷1033份，回收有效問(wèn)卷1033份，有效率100%。

2.指標(biāo)：(1)結(jié)核病防治知識(shí)共5題，答對(duì)3題以下定義為“知曉水平差”，答對(duì)3題及以上定義為“知曉水平好”[6]。(2)年齡分組參照世界衛(wèi)生組織2019年發(fā)布的《全球健康數(shù)據(jù)》[7]。(3)結(jié)核潛伏感染者在指示病例診斷前3個(gè)月與指示病例接觸總時(shí)長(zhǎng)=平均每天接觸時(shí)長(zhǎng)×在指示病例診斷前3個(gè)月與指示病例接觸天數(shù)。(4) 指示病例規(guī)劃癥狀是指咳嗽、咳痰超過(guò)2周或者有咯血及血痰；“無(wú)規(guī)劃癥狀”包括無(wú)任何癥狀和僅有其他癥狀兩種類型。(5)預(yù)防性服藥接受率=接受服藥者人數(shù)/結(jié)核潛伏感染者例數(shù)×100%。

四、數(shù)據(jù)錄入

所有研究資料均錄入“十三五”課題開(kāi)發(fā)的數(shù)據(jù)錄入系統(tǒng)，錄入后由國(guó)家級(jí)課題組進(jìn)行審核。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SAS 9.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用“頻數(shù)和構(gòu)成比”進(jìn)行描述。以“是否愿意進(jìn)行預(yù)防性服藥”作為因變量，單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用非條件二分類logistic回歸，以年齡和性別為混雜變量，來(lái)分析比較和預(yù)防性服藥接受意愿有關(guān)的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1033例確定為結(jié)核潛伏感染的肺結(jié)核密切接觸者均參與了問(wèn)卷調(diào)查，其中788例愿意接受預(yù)防性服藥，245例拒絕預(yù)防性服藥，接受率為76.28%。

一、確定為結(jié)核潛伏感染的密切接觸者基本情況

在1033例確定為結(jié)核潛伏感染的密切接觸者中，女性(613例，59.34%)多于男性(420例，40.66%)；中位年齡為43歲；文化程度偏低(76.09%受教育水平為初中及以下)；家庭人均年收入中位數(shù)為10 000元；結(jié)核病防治知識(shí)知曉水平好者占大多數(shù)(83.87%，759/905)；與指示病例共同居住者(69.91%，718/1027)多于不共同居住者(30.09%，309/1027)；與指示病例共同居住者中131例(18.25%，131/718)文化程度在高中及以上，不共同居住者114例(36.89%，114/309)文化程度在高中及以上；在指示病例診斷前3個(gè)月與指示病例接觸總時(shí)長(zhǎng)中位數(shù)為360 h。本組結(jié)核潛伏感染者的詳細(xì)情況見(jiàn)表1。

二、確定為結(jié)核潛伏感染的肺結(jié)核密切接觸者對(duì)預(yù)防性服藥的接受意愿及其影響因素

在1033例確定為結(jié)核潛伏感染的肺結(jié)核密切接觸者中，788例(76.28%)愿意接受預(yù)防性服藥。其中男性接受率為75.24%(316/420)，女性接受率為77.70%(472/613)；5～歲年齡組的接受率為78.90%(172/218)，18～歲年齡組的接受率為76.15%(265/348)，45～65歲年齡組的接受率為75.16%(351/467)(表2)。

將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的家庭人均年收入和是否與指示病例共同居住納入多因素logistic 回歸模型，以年齡和性別為混雜變量，賦值見(jiàn)表3，結(jié)果顯示家庭人均年收入≥16 000元者比<5000元者更容易拒絕預(yù)防性服藥(OR=0.42；95%CI：0.27～0.67)，與指示病例不共同居住者比與指示病例共同居住者更容易接受預(yù)防性服藥(OR=1.89；95%CI：1.32～2.67)(表4)。

討 論

肺結(jié)核密切接觸者是肺結(jié)核發(fā)病的高危人群。這是因?yàn)榻Y(jié)核分枝桿菌主要由呼吸道感染，在通風(fēng)情況不佳和人口密集的地方容易傳播，患者的家屬、室友或者一起工作學(xué)習(xí)的同事同學(xué)和患者接觸時(shí)間較長(zhǎng)，接觸頻次較多，吸入結(jié)核分枝桿菌的機(jī)會(huì)較多。一項(xiàng)Meta分析研究表明，我國(guó)肺結(jié)核患者家庭密切接觸者活動(dòng)性肺結(jié)核檢出率為3.58%[8]，高于彭紅等[9]在江蘇省農(nóng)村地區(qū)對(duì)一般人群的調(diào)查結(jié)果(0.14%)。而預(yù)防性治療能降低結(jié)核潛伏感染的肺結(jié)核密切接觸者發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核的概率，有研究表明，預(yù)防性治療能使?jié)摲腥镜姆谓Y(jié)核密切接觸者發(fā)病的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低1.1%[10]，因此對(duì)潛伏感染的肺結(jié)核密切接觸者開(kāi)展預(yù)防性治療是十分有必要的。

本研究中，結(jié)核潛伏感染的肺結(jié)核密切接觸者對(duì)12周預(yù)防性治療方案的接受率為76.28%，高于之前Stennis等[11]和Arguello等[12]在國(guó)外針對(duì)一般人群和醫(yī)務(wù)人員開(kāi)展的12周聯(lián)合用藥方案接受度研究的結(jié)果(接受率分別為60%和15%)。出現(xiàn)差別的原因可能是這兩項(xiàng)研究中分析的是結(jié)核潛伏感染者的預(yù)防性服藥率，而本研究分析的是結(jié)核潛伏感染的肺結(jié)核密切接觸者預(yù)防性服藥接受意愿。并且這兩項(xiàng)研究采用的是世界衛(wèi)生組織推薦的每周服藥1次、療程3個(gè)月的異煙肼聯(lián)合利福噴丁方案，最大服藥劑量為900 mg/次；而本研究中兩種藥物的最大服藥劑量為600 mg/次，因此結(jié)核潛伏感染的密切接觸者更容易接受。還有可能是因?yàn)榕c非密切接觸者相比，密切接觸者更容易接受預(yù)防性服藥[13-14]。

表1 確定為結(jié)核潛伏感染的肺結(jié)核密切接觸者基本特征在接受與拒絕服藥者中的分布 [例數(shù)(構(gòu)成比，%)]

注a：128例數(shù)據(jù)缺失；b： 6例數(shù)據(jù)缺失；c： 8例數(shù)據(jù)缺失；職業(yè)中“其他”包括教師、醫(yī)務(wù)人員、干部職員、離退人員、家務(wù)、待業(yè)及不詳

表2 結(jié)核潛伏感染的肺結(jié)核密切接觸者對(duì)12周預(yù)防性治療方案接受意愿的單因素分析

注a： 121例數(shù)據(jù)缺失；b：5例數(shù)據(jù)缺失；c：8例數(shù)據(jù)缺失

表3 logistic回歸分析的變量賦值表

表4 結(jié)核潛伏感染的肺結(jié)核密切接觸者對(duì)12周預(yù)防性治療方案接受意愿的多因素logistic回歸分析

注多因素logistic回歸模型分析中，樣本量為1027例

本研究顯示，家庭人均年收入≥16 000元的密切接觸者與家庭人均年收入<5000元者相比更容易拒絕預(yù)防性服藥，該研究結(jié)果與Colson等[15]在美國(guó)和加拿大針對(duì)一般人群開(kāi)展的一項(xiàng)研究結(jié)果一致。這可能是因?yàn)樵诒敬握{(diào)查中，為了鼓勵(lì)密切接觸者服藥，會(huì)給予服藥者一定的交通補(bǔ)貼，對(duì)家庭經(jīng)濟(jì)狀況較差的密切接觸者有一定的鼓勵(lì)作用，而對(duì)家庭經(jīng)濟(jì)狀況較好的患者的鼓勵(lì)作用相對(duì)較小。并且一旦患上活動(dòng)性肺結(jié)核，治療費(fèi)用會(huì)對(duì)經(jīng)濟(jì)狀況較差的家庭造成一定的負(fù)擔(dān)。有研究顯示，目前我國(guó)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院就診患者全程自付費(fèi)用仍然較高，醫(yī)療保險(xiǎn)(簡(jiǎn)稱“醫(yī)保”)的實(shí)際報(bào)銷比例低于目前醫(yī)保規(guī)定的報(bào)銷比例[16-17]。因此家庭人均年收入低的結(jié)核潛伏感染的肺結(jié)核密切接觸者對(duì)預(yù)防性服藥的接受意愿更高。

在本研究中，與指示病例共同居住者對(duì)預(yù)防性服藥的接受意愿更低。這可能與多種因素有關(guān)：一是本研究中超過(guò)30%的與指示病例不共同居住者文化程度在高中及以上，而共同居住者只有約18%文化程度在高中及以上，文化程度越高，結(jié)核病相關(guān)知識(shí)知曉情況越好，越有可能接受預(yù)防性服藥[15]；二是在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，共同居住者家中已經(jīng)有肺結(jié)核患者，他們認(rèn)為如果他們自己再進(jìn)行預(yù)防性服藥，會(huì)使周圍的人誤認(rèn)為他們也患上了活動(dòng)性肺結(jié)核，從而受到歧視。擔(dān)心家庭遭到歧視也是潛伏感染者拒絕預(yù)防性服藥的一個(gè)原因，而目前肺結(jié)核患者受歧視的社會(huì)現(xiàn)象仍然比較普遍[18-19]。

本研究仍存在一定的局限性。主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面： 一是本研究是在“肺結(jié)核患者密切接觸者潛伏感染干預(yù)技術(shù)研究”的基礎(chǔ)上開(kāi)展的，選取的研究對(duì)象年齡范圍在5～64周歲，因此研究結(jié)果和結(jié)論可能無(wú)法外推到所有人群。二是本研究納入的預(yù)防性服藥接受意愿的影響因素主要為密切接觸者的社會(huì)人口學(xué)信息、結(jié)核病接觸史等，而較少涉及未來(lái)工作中可干預(yù)的影響因素，如密切接觸者對(duì)結(jié)核潛伏感染的認(rèn)知情況、對(duì)預(yù)防性服藥方案的看法、醫(yī)務(wù)人員在進(jìn)行預(yù)防性服藥動(dòng)員時(shí)的宣傳力度等；三是我們僅對(duì)治療意愿進(jìn)行了調(diào)查，而沒(méi)有考慮到結(jié)核潛伏感染的肺結(jié)核密切接觸者是否符合服藥條件，這可能會(huì)高估實(shí)際的接受治療率。

因此，未來(lái)可進(jìn)一步開(kāi)展更深入的研究，納入更多涉及醫(yī)療服務(wù)可及性的因素，如醫(yī)務(wù)人員的態(tài)度、人口流動(dòng)情況、擔(dān)心不良反應(yīng)等影響較大的因素，為在我國(guó)潛伏感染的肺結(jié)核密切接觸者中逐步推廣預(yù)防性治療措施提供更多的依據(jù)。

志謝感謝內(nèi)鄉(xiāng)縣、西峽縣、南陽(yáng)市轄區(qū)、社旗縣、新野縣、淅川縣、衡南縣、零陵區(qū)、常寧市、耒陽(yáng)市、祁陽(yáng)縣、綦江區(qū)、萬(wàn)州區(qū)、巴南區(qū)、開(kāi)州區(qū)、奉節(jié)縣、合川區(qū)所有參與項(xiàng)目的工作人員給予本調(diào)查工作的大力支持和幫助。