劉磊，索婷婷，張彥收，王新樂，白建英，沈永青

作者單位：1河北中醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，河北 石家莊050200；2河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院乳腺中心，河北 石家莊050011

2018年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《全球癌癥報告》中稱：癌癥的發(fā)病率逐年上升，2018年新增的癌癥病人約1 810萬例［1］，僅河北省3所三甲醫(yī)院的癌癥發(fā)病人數(shù)從2007年的2 398例上升到2016年的6 390例，增加比例為166.6%［2］。癌癥本身及其治療對病人的身心和家庭都造成了不可估量的影響。如何有效、合理、安全的用藥已成為人們關(guān)注的重點(diǎn)［1］。藥品不良事件的評估是臨床醫(yī)生評價藥品適應(yīng)證、安全性以及治療方案制定所觀察的重要指標(biāo)［3-4］。目前評價不良事件的金標(biāo)準(zhǔn)為美國癌癥協(xié)會（National Cancer Institute，NCI）研發(fā)的不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）。CTCAE共包含790個條目，其中主觀性不良事件78條。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式下，臨床決策、療效評價以及安全性評估多依賴于臨床醫(yī)生和實(shí)驗(yàn)室檢查［5］，往往忽略病人在療效評價中的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)生對主觀性不良事件評價存在諸多問題，如漏報率高，發(fā)現(xiàn)不及時等［6-7］。因此NCI在CTCAE的基礎(chǔ)上了研發(fā)了一款以病人自主上報為主的病人版不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（Patient-Reported Outcomes Version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events，PRO-CTCAE）［8］。目前PRO-CTCAE已被多個國家翻譯且應(yīng)用于藥品臨床試驗(yàn)及臨床實(shí)踐領(lǐng)域。中文版本的PRO-CTCAE于2019年3月在NCI官網(wǎng)上發(fā)布，尚未發(fā)現(xiàn)國內(nèi)的應(yīng)用。本研究以PRO-CTCAE為基礎(chǔ)，旨在比較臨床醫(yī)生與病人對主觀性不良事件評價的差異性，探討病人在主觀性不良事件評價中的作用。

1 資料與方法

1.1一般資料

1.1.1病人納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)診斷為乳腺癌并需接受化療的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：有認(rèn)知障礙或患有精神疾患的；不能充分理解PRO-CTCAE內(nèi)容；依從性差；研究者判定不適宜參加本研究者。所有納入研究的病人填表前均填寫知情同意書。

1.1.2研究團(tuán)隊(duì)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：參加國家藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（Good Clinical Practice，GCP）培訓(xùn)且獲得國家GCP證書者；取得醫(yī)師或護(hù)士執(zhí)業(yè)資格證書；通過本研究CTCAE考核者。排除標(biāo)準(zhǔn)：不能充分理解CTCAE內(nèi)容者。

1.1.3量表形成 選取乳腺癌病人化療后6種常見的不良事件（惡心、嘔吐、腹瀉、疲乏、疼痛、便秘），分別從中文版CTCAE 5.0以及PRO-CTCAE1.0進(jìn)行原條目提取，形成本研究的醫(yī)生版CTCAE量表及病人版PRO-CTCAE量表。CTCAE共包含6個條目，每個條目都有相應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn)，采用5級評分法評價不良事件的嚴(yán)重程度。PRO-CTCAE共包含11個條目，采用5級評分法從不良事件發(fā)生的頻率（從來沒有，很少，偶爾，經(jīng)常，幾乎是持續(xù)的）、嚴(yán)重程度（沒有，輕微，中度，嚴(yán)重，很嚴(yán)重）以及對生活的影響（沒有，少許，有些，蠻多，很多）對病人發(fā)生的不良事件進(jìn)行評價［8］。

1.2方法連續(xù)性收集2019年4—7月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院乳腺中心日間化療病房病人的一般臨床特征［年齡、性別、文化水平、職業(yè)、合并疾病、化療方案、化療周期、疾病分期（Ⅰ期、Ⅱ期歸為早期，Ⅲ期、Ⅳ期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌歸為晚期）］及化療后發(fā)生的不良事件。納入研究的病人在本次化療前填寫本研究的PRO-CTCAE量表，且每例病人僅填寫一次該量表；臨床醫(yī)生對每位參與研究的病人進(jìn)行評估的同時填寫本研究的CTCAE量表。兩者填表均在同一天完成。填表完成后由研究護(hù)士對量表進(jìn)行收集，醫(yī)患雙方均不能接觸任意一方填寫的量表；研究護(hù)士僅協(xié)助量表收集以及量表填寫和條目的解釋。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)（下、上四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示。不良事件的“有”或“無”采用Kappa Coefficient進(jìn)行分析，不良事件嚴(yán)重程度的評價采用Weighted Kappa Coefficient進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1病人臨床特征本研究共納入384例病人，其中年齡最小24歲，最大75歲。共收集384對量表，病人填表時間最短為48 s，最長為5 805 s。納入病人的一般資料詳見表1。

表1 乳腺癌化療病人384例一般資料

2.2主觀性不良事件發(fā)生率根據(jù)醫(yī)患雙方是否上報主觀性不良事件將所收集數(shù)據(jù)進(jìn)行二分類分析（0分為未發(fā)生不良事件，1～4分為發(fā)生不良事件），分別從不良事件的發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度以及對病人日常生活的影響對不良事件發(fā)生率進(jìn)行一致性分析。對每個主觀性不良事件上報率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，臨床醫(yī)生與病人對嘔吐的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的上報率中等一致，對惡心的發(fā)生頻率、惡心的嚴(yán)重程度、疼痛的嚴(yán)重程度以及疼痛對生活的影響的一致性一般，其余各癥狀一致性差，且均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），詳見表2。

臨床醫(yī)生主觀性不良事件總體上報率為48.5%（1 380/4 224），病人主觀性不良事件總體上報率為72.4%（3 060/4 224），兩者主觀性不良事件總體上報率一致性一般（k＝0.263，P＜0.001）。

2.3主觀性不良事件嚴(yán)重程度臨床醫(yī)生對6種主觀性不良事件的最高評分為2分，病人對6種主觀性不良事件最高評分為4分。分別對醫(yī)患雙方6種主觀性不良事件總體評分、雙方評分一致、雙方評分相差1分、雙方評分相差2分及雙方評分相差2分以上進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，雙方評分的差異性不大，大多為1分，且病人評分常大于臨床醫(yī)生評分。詳見圖1。

分別對各主觀性不良事件評分以及總體評分進(jìn)行分析，醫(yī)患雙方對惡心嚴(yán)重程度評分、嘔吐頻率評分、嘔吐嚴(yán)重程度評分以及疼痛嚴(yán)重程度評分和疼痛對日常生活影響的評分一致性一般，其余癥狀評分一致性較差（均Weighted Kappa＜0.4），詳見表3。醫(yī)患雙方對主觀性不良事件總體評分一致性一般［k（95%CI）＝0.225（0.210～0.239），P＜0.001］，詳見表4。

表3 臨床醫(yī)生與乳腺癌化療病人主觀性不良事件嚴(yán)重程度一致性分析

表4 臨床醫(yī)生與乳腺癌化療病人主觀性不良事件總體評分的一致性分析a/例次

表2 臨床醫(yī)生與乳腺癌化療病人主觀性不良事件上報率比較

3 討論

3.1臨床醫(yī)生主觀性不良事件上報率低于病人本研究與國外研究結(jié)果相似，臨床醫(yī)生主觀性不良事件的上報率低于病人，一致性較差［10］。有研究認(rèn)為臨床醫(yī)生主觀性不良事件漏報率高多與臨床醫(yī)生對藥物不良事件的認(rèn)知不足［11-12］及不良事件上報的流程較為復(fù)雜有關(guān)［7］。本研究為規(guī)避上述因素，采用結(jié)構(gòu)化量表，針對性評估6種主觀性不良事件的發(fā)生情況，并采用直接填表的方式，規(guī)避了臨床上復(fù)雜的不良事件上報流程，且參與本研究的臨床醫(yī)生均通過CTCAE相關(guān)知識的考核。分析臨床醫(yī)生及病人主觀性不良事件漏報率高的原因可能有：①臨床醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)與治療相關(guān)，常常容易忽略由疾病本身或情緒困擾造成的不良事件，因此某些因?yàn)榧膊≡斐傻那楦袎毫λ鸬牟涣际录ㄈ缙７Γ┖苋菀妆缓雎裕?3］。主觀性不良事件多為病人對自身以及疾病本身認(rèn)知的情緒表達(dá)，是病人疾病感知的體現(xiàn)。而疾病感知的水平與病人的預(yù)后也密切相關(guān)［14］。因此主觀性不良事件不可忽略。②部分病人因害怕上報的不良事件而調(diào)整藥物劑量進(jìn)而影響治療效果，不愿將其發(fā)生的不良事件進(jìn)行上報，病人在向臨床醫(yī)生描述自己發(fā)生的不良事件時通常使用“有一點(diǎn)”“沒事”的詞語，有意弱化不良事件，直接造成臨床醫(yī)生主觀性不良事件的上報率低于病人。③臨床醫(yī)生工作繁忙，用于評估病人不良事件的時間較短，一般僅有10 min左右，不能與病人充分的溝通，使病人不能充分表達(dá)自己的不適而降低了主觀性不良事件的發(fā)生率。

3.2臨床醫(yī)生與病人主觀性不良事件評分的一致性差本研究根據(jù)醫(yī)患雙方6種主觀性不良事件總體評分的一致性以及雙方評分差異的概率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果表明醫(yī)患雙方主觀性不良事件不論是從發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度、或是對生活的影響的評分一致性均較差，病人評分常大于臨床醫(yī)生評分，評分差異以1分居多，差異為2分及2分以上的發(fā)生概率較低。對于可觀測到不良事件發(fā)生次數(shù)的不良事件如嘔吐、便秘及腹瀉的評分一致性概率較高，而側(cè)重于主觀感受的不良事件如疲勞乏、疼痛及惡心評分的一致性的概率較低。本研究結(jié)果與國外研究相似［15-17］，國外研究多采用生命質(zhì)量問卷收集病人治療后的不良事件，進(jìn)一步比較醫(yī)患雙方主觀性不良事件評價的差異性。然而生命質(zhì)量問卷多以監(jiān)測病人的生活質(zhì)量為主，主觀性不良事件評價的特異性較差，且研究者需要對病人填寫的生命質(zhì)量問卷進(jìn)行信息的提取和轉(zhuǎn)錄，既造成信息的偏移和丟失，也消耗人力。PRO-CTCAE是病人主觀性不良事件評價的特異性量表，可直觀地對病人發(fā)生的不良事件進(jìn)行評價。本研究醫(yī)患雙方評分差異性的原因可能為：①CTCAE的評分標(biāo)準(zhǔn)與PROCTCAE不同，CTCAE明確規(guī)定了每個評分級別下不良事件發(fā)生的次數(shù)以及相應(yīng)的治療措施。而PROCTCAE的評分標(biāo)準(zhǔn)為了便于病人理解，從不良事件的發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度以及對生活的影響進(jìn)行評分，更側(cè)重于病人的日常生活狀態(tài)。故對于可觀測的不良事件如嘔吐、便秘等雙方評分的一致性高于側(cè)重于主觀感受的不良事件。②臨床醫(yī)生主觀性不良事件評分最高分為2分，3分及以上評分常常需要對治療藥物進(jìn)行劑量的調(diào)整，而大多數(shù)臨床醫(yī)生對藥物調(diào)整多依賴于實(shí)驗(yàn)室檢查，往往忽略主觀性不良事件的重要性。而病人有別于臨床醫(yī)生，其對不良事件嚴(yán)重程度的判斷大多來自經(jīng)驗(yàn)和主觀感受。

臨床醫(yī)生與病人對主觀性不良事件評價存在差異，為PRO-CTCAE作為CTCAE的補(bǔ)充手段提供了有力的證據(jù)，目前看，CTCAE與PRO-CTCAE可互為補(bǔ)充，對于不良事件的評估還是缺一不可的。PRO-CTCAE提醒臨床醫(yī)生主觀性不良事件的發(fā)生，簡化臨床醫(yī)生對主觀性不良事件的上報程序。然而如何將CTCAE與PRO-CTCAE相結(jié)合，使臨床醫(yī)生重視且充分應(yīng)用病人提供的資料，仍是目前研究的重點(diǎn)。目前在藥品臨床試驗(yàn)領(lǐng)域，CTCAE與PRO-CTCAE以獨(dú)立上報、協(xié)作上報以及合作上報的模式結(jié)合。就本研究的結(jié)果來看，CTCAE與PROCTCAE在臨床實(shí)踐中以合作上報的模式結(jié)合最優(yōu)，可以充分的利用CTCAE與PRO-CTCAE各自的優(yōu)勢。Basch等［18］評估在多中心臨床試驗(yàn)中使用PROCTCAE評價藥品不良事件的可行性研究中采用兩者合作上報的模式，病人在門診訪視等待期間通過網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)填寫PRO-CTCAE量表，臨床醫(yī)生可以在了解病人不適的前提下有針對性地詢問病人的不良事件，大大提高了不良事件的上報率和準(zhǔn)確性，且該研究也表明病人可以準(zhǔn)確地上報藥品不良事件，并不存在夸大現(xiàn)象。本研究的局限性在于并未對臨床醫(yī)生的填表時間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，后續(xù)研究將對臨床醫(yī)生的填表時間進(jìn)行分析，減少時間因素對不良事件評估的影響。

綜上所述，病人是主觀性不良事件的唯一來源，而臨床醫(yī)生則處于將主觀性不良事件納入疾病進(jìn)展?fàn)顩r的連續(xù)性觀察的最佳位置，兩者處于不同視角，可以相互補(bǔ)充，提高不良事件評估的準(zhǔn)確性和及時性，為不良事件的及時干預(yù)提供更好的保證。

（本文圖1見封3）

圖1 臨床醫(yī)生與乳腺癌化療病人主觀性不良事件評分差異性分析