多磺酸粘多糖乳膏防治卡培他濱致手足綜合征的臨床研究

鐘美華,馮少蘭,鄭敏琪

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科，廣東 廣州 510120)

結(jié)直腸癌是常見的消化道腫瘤之一，據(jù)國家癌癥研究中心估計(jì)，2012年全國約有33.1萬結(jié)直腸癌新發(fā)病例，15.9萬死亡病例，是我國發(fā)病第4位、死亡第5位的惡性腫瘤[1]，嚴(yán)重威脅著人類健康?；熓悄[瘤治療的主要治療手段之一，雖然臨床上一直使用靜脈進(jìn)行化療，但隨著科學(xué)的發(fā)展，近幾年口服化療藥物被大規(guī)模應(yīng)用于臨床實(shí)踐[2]?？ㄅ嗨麨I(希羅達(dá))是一種5-氟尿嘧啶(5-FU)類的口服化療藥物，目前已作為NCCN(2015版)臨床實(shí)踐指南廣泛運(yùn)用于結(jié)直腸癌的治療。但是使用卡培他濱也有很多不良反應(yīng)，其中比較常見的是手足綜合征(Hand-foot syndrome，手足綜合征)[3]，手足綜合綜合征的首發(fā)時(shí)間提示要盡早期防治[4-5]。由于手足綜合征的發(fā)生機(jī)制不十分明確，國內(nèi)外均無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)防和治療手段，出現(xiàn)手足綜合征后會(huì)延誤化療方案的進(jìn)行。針對(duì)磺酸粘多糖乳膏藥物特點(diǎn)，結(jié)合手足綜合征的病理反應(yīng)，本研究應(yīng)用多磺酸粘多糖乳膏對(duì)結(jié)直腸癌化療患者進(jìn)行手足綜合征防治，取得良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取我院胃腸外科2016年11月1日到2017年10月結(jié)直腸癌手術(shù)患者135例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)原則從患者術(shù)后進(jìn)行第1次化療入院開始，按入院的先后順序進(jìn)行入組(試驗(yàn)組67例，對(duì)照組68例)。兩組患者在年齡、性別、文化程度上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本次研究項(xiàng)目已獲得醫(yī)院倫理申請(qǐng)批準(zhǔn)。

表1 患者一般資料

1.2 標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡為18～74歲；術(shù)后輔助化療、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或手術(shù)無法根治切除的惡性腫瘤患者；均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為結(jié)直腸癌； Kamofsky評(píng)分為60～100分；應(yīng)用卡培他濱單藥或者聯(lián)合其他化療藥物化療；知情同意，自愿接受本治療方案。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) 正處于孕產(chǎn)期、泌乳期，心、肺、肝、腎等重大軀體疾病的急性期，患有躁狂抑郁等精神疾病；合并使用已證實(shí)導(dǎo)致手足綜合征的藥物如多柔比星、環(huán)磷酰胺、長春瑞濱和多西他賽；聯(lián)合使用易導(dǎo)致手足綜合征的藥物如索拉菲尼和舒尼替尼；既往有神經(jīng)系統(tǒng)病變者，如手足麻木、感覺遲鈍等，存在手足皮膚疾病(牛皮癬、轉(zhuǎn)移瘤等)或者對(duì)多磺酸黏多糖乳膏過敏史者；在12個(gè)月內(nèi)接受過其他化療方案。

1.3 方法

對(duì)兩組患者進(jìn)行干預(yù)，試驗(yàn)組患者給予多磺酸粘多糖乳膏外涂，首先清潔手足皮膚干凈，待擦干后將3-5 cm的多磺酸粘多糖乳膏均勻涂抹在患者手足皮膚部位上，范圍超過腕關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)皮膚部位 2-3 cm，按順時(shí)針方向用大魚際肌部位進(jìn)行5～10 min按摩，確保藥膏顏色由白色變?yōu)闊o色并充分覆蓋于皮膚上。指導(dǎo)患者要保證每天使用2次(早晚各一次，早上為起床洗臉后涂抹，晚上為睡覺前涂抹)，如果半小時(shí)內(nèi)有沖洗(洗澡、洗手)，可進(jìn)行二次涂抹。對(duì)照組患者給予凡士林外涂：操作方法同試驗(yàn)組。

1.4 手足綜合征分級(jí)判斷標(biāo)準(zhǔn)

見表2。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察3個(gè)化療療程(每個(gè)療程為3周)共9周的兩組間手足綜合征的發(fā)生率及平均出現(xiàn)時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

表2 美國國家癌癥研究所(NCI)手足綜合征分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 療程中手足綜合征發(fā)生情況

對(duì)135例患者經(jīng)過3個(gè)化療療程的觀察，兩組患者在第1化療療程結(jié)束后觀察指標(biāo)比較無異常，均無出現(xiàn)手足綜合征。但在第2、3化療療程中共出現(xiàn)手足綜合征44例(試驗(yàn)組發(fā)生手足綜合征16例，對(duì)照組發(fā)生28例)，見表3。

表3 第2、3療程手足綜合征發(fā)生情況

2.2 手足綜合征發(fā)生率及出現(xiàn)時(shí)間

兩組患者手足綜合征的發(fā)生率及平均出現(xiàn)時(shí)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015)。見表4和圖1所示。

表4 手足綜合征發(fā)生率及出現(xiàn)時(shí)間(n,%)

3 討論

目前化療是腫瘤治療的主要治療手段之一，卡培他濱(希羅達(dá))作為新一代的口服化療藥物已廣泛應(yīng)用于臨床。但是使用卡培他濱引起手足綜合征在臨床有一定的發(fā)生率，發(fā)生機(jī)制仍是不十分明確，國內(nèi)外均無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)防和治療手段。目前對(duì)于出現(xiàn)手足綜合征的主要有效措施為減量和中斷治療[6]，為了保證患者按時(shí)按量完成治療，研究出有效的防治手足綜合征的措施迫在眉睫。

圖1 手足綜合征發(fā)生時(shí)間

3.1 卡培他濱致手足綜合征的流行病學(xué)特點(diǎn)及防治時(shí)機(jī)

手足綜合征系化療藥物引起的一種皮膚毒性反應(yīng)，最常見的癥狀表現(xiàn)是加重性的皮膚病變，常發(fā)于手足部位，臨床上以手足皮膚出現(xiàn)紅斑來判定。它的初期癥狀表現(xiàn)為手部和足部出現(xiàn)不同程度的瘙癢，有充血現(xiàn)象，之后皮膚紅腫且伴有明顯疼痛，感覺功能減退，皮膚開始皸裂，有的患者則出現(xiàn)水泡、糜爛等癥狀，病情嚴(yán)重者則無法生活自理。研究者從指甲活檢，發(fā)現(xiàn)病灶周圍血管旁邊有多數(shù)慢性炎癥細(xì)胞浸潤，認(rèn)為手足綜合征病理反應(yīng)是一種炎性反應(yīng)；從發(fā)生產(chǎn)生的部位看，由于手足日常活動(dòng)增多，容易引起手足部位的毛細(xì)血管損傷。加上化療藥物在局部滲出引起手足部位的損失，而且汗腺在手足的分泌密度大，也是造成手足部位發(fā)生手足綜合征常見的原因。

手足綜合征發(fā)生率達(dá)45%～68%，大多首發(fā)于卡培他濱化療的第2療程及以后的療程，有文獻(xiàn)報(bào)道手足綜合征的發(fā)生時(shí)間為3～360天[7]，本研究的結(jié)果與之相符。手足綜合征的發(fā)生率高，基于手足綜合征的病理反應(yīng)被認(rèn)為其是一種炎性反應(yīng)，結(jié)合手足綜合征的臨床癥狀，防治手足綜合征應(yīng)在早期進(jìn)行，本研究從化療的第1天開始采取干預(yù)，總體效果能有效減低其發(fā)生率。

3.2 提高患者用藥依從性的必要性

結(jié)直腸癌化療患者按照NCCN的實(shí)踐指南使用卡培他濱單獨(dú)或聯(lián)合用藥，基本上都是住院時(shí)間為1-2天后帶藥出院，這樣大大縮短了平均住院天，真正實(shí)現(xiàn)了癌癥患者的居家治療，為減少醫(yī)療投入做出了貢獻(xiàn)。本課題使用外涂藥物用于防治手足綜合征的臨床研究，由于患者在住院期間有護(hù)士指導(dǎo)并督促每天2次涂抹藥物，但出院后的用藥沒法時(shí)刻監(jiān)控，使用的藥物大部分均依靠患者在家涂抹，患者對(duì)藥物的認(rèn)知程度和對(duì)用藥的重視度顯得非常重要，需要患者有很好的依從性和執(zhí)行力。因此，研究者除了關(guān)注藥物使用效果外，對(duì)患者的依從性及認(rèn)知程度也要引起重視。本研究[8]通過加強(qiáng)患者的健康教育及隨訪，在每個(gè)化療療程出院后的第1、2周對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，通過了解患者的身體狀況、了解口服化療藥物的使用和外涂藥物的用藥情況以及對(duì)患者的病情進(jìn)行問候，讓患者感受到醫(yī)務(wù)人員對(duì)其的重視，借此督促患者提高自我用藥依從性，保證治療方案的連續(xù)進(jìn)行。本課題研究者曾經(jīng)通過延續(xù)護(hù)理對(duì)結(jié)直腸癌患者在化療服藥依從性的影響進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)患者每個(gè)化療療程進(jìn)行不間斷的用藥依從性干預(yù)，能改變患者的知識(shí)、信念和行為，提高患者按時(shí)服藥的依從性，使臨床治療效果得到保證。

3.3 多磺酸粘多糖乳膏在防治手足綜合征的作用

手足綜合征的發(fā)生機(jī)制目前尚不完全清楚，臨床表現(xiàn)為皮膚的干燥、脫屑等皮膚改變，進(jìn)而發(fā)展為腫脹、皸裂等皮膚損傷，從而影響患者的日?；顒?dòng)和生活質(zhì)量。有研究者從已患手足綜合征的患者指甲活檢，發(fā)現(xiàn)病灶周圍血管旁邊有多數(shù)慢性炎癥細(xì)胞浸潤，認(rèn)為手足綜合征病理反應(yīng)是一種炎性反應(yīng)；手足綜合征的發(fā)生率高，基于手足綜合征的病理反應(yīng)，本研究使用多磺酸粘多糖乳膏進(jìn)行干預(yù)。多磺酸粘多糖乳膏的有效成分是從動(dòng)物肝臟組織中提取的多磺酸粘多糖，具有抗炎、保濕作用，皮膚科多用在干燥的皮膚防護(hù)。有研究者[9]將多磺酸粘多糖乳膏治療皸裂和脫屑的處理，修復(fù)效果明顯。本研究將多磺酸粘多糖乳膏用在防治手足綜合征上，手足綜合的發(fā)生率和發(fā)生時(shí)間上與對(duì)照組有差異，說明多磺酸粘多糖乳膏對(duì)結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)的手足綜合征有一定的防治效果。

3.4 多磺酸粘多糖乳膏防治手足綜合征的應(yīng)用價(jià)值

多磺酸粘多糖乳膏含有大量活性成分，具有很強(qiáng)的滲透性，能加快組織新陳代謝，鎖住更多水分，促使組織再生能有效地改善局部血液循環(huán)，用藥后能迅速消除疼痛和緩解腫脹，在治療過程中選用多磺酸粘多糖乳膏后發(fā)現(xiàn)，不僅能減輕皮膚皸裂，還能緩解患者的疼痛。本研究從化療第1天開始進(jìn)行干預(yù)，兩組患者在第1個(gè)化療療程結(jié)束后觀察指標(biāo)比較無異常，均無出現(xiàn)手足綜合征。但在第2個(gè)化療療程中部分觀察指標(biāo)有差異,其中對(duì)照組在第3個(gè)化療療程中有3例患者進(jìn)展為2級(jí)手足綜合征，且手足綜合征的癥狀隨化療療程的增加而加重，說明使用卡培他濱藥物的不良反應(yīng)有累積效應(yīng)。這與文獻(xiàn)報(bào)道是一樣的[10]。本課題研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者3個(gè)化療療程平均出現(xiàn)時(shí)間相差5.57天。手足綜合征的發(fā)生率、平均出現(xiàn)時(shí)間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.015)。結(jié)果顯示多磺酸粘多糖乳膏能延遲卡培他濱藥物副反應(yīng)的出現(xiàn)，降低手足綜合征的發(fā)生率，對(duì)防治手足綜合征起到一定的作用。

手足綜合征的出現(xiàn)直接影響到化療能否如期進(jìn)行，通過外涂多磺酸粘多糖乳膏預(yù)防和治療手足綜合癥的方法，可以減少患者化療期間由于手足綜合征導(dǎo)致化療藥物減量或停藥的發(fā)生，提高了結(jié)直腸癌患者對(duì)卡培他濱治療的耐受性，保證化療方案的有序進(jìn)行，可在臨床推廣使用。