趙秋儀,和秀魁,羅喜平,鄧群娣,李海萍,何 裕

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V東省婦幼保健院，廣東 廣州 511436)

性發(fā)育異常又稱性分化異常，是指一類性染色體、性腺或性激素的性別表現(xiàn)不典型的先天性異常[1]。而廣義上DSD可定義為染色體、性腺、表型、性心理的不一致[2]。DSD臨床發(fā)病率大概為1/(4500-5000)，較為罕見疾病[3]。目前，DSD病因仍然不是十分清楚，有著各種臨床特征和表現(xiàn)方式，給臨床醫(yī)生診斷帶來巨大挑戰(zhàn)。本文收集了2013年1月至2019年8月本院婦科、小兒外科收治DSD共21例，對(duì)其進(jìn)行回顧性分析，以進(jìn)一步提高對(duì)DSD認(rèn)識(shí)和臨床診治。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年1月至2019年8月在我院婦科、小兒外科住院治療21例DSD患者。首次就診年齡2～33歲，平均(15.0±10.3)歲。入院前社會(huì)性別為女性17例(81.0%)，男性4例(19.0%)。XO/XY性腺發(fā)育不全2例，真兩性畸形2例，克氏綜合征1例， XY單純性腺發(fā)育不全3例，先天性腎上腺皮質(zhì)增生(congenital adrenal cortical hyperplasia，CAH)6例，完全型雄激素不敏感綜合征(complete androgen insensitivity syndrome，CAIS)7例。

1.2 方法

回顧歸納、總結(jié)患者的臨床資料，包括年齡、社會(huì)性別、主訴、現(xiàn)病史、既往史、母親妊娠期服藥史、家族史、專科檢查、輔助檢查、手術(shù)情況、術(shù)后病理結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)處理

2 結(jié)果

2.1 入院情況

21例DSD患者主訴如下：青春期后無月經(jīng)來潮13例(61.9%)，其中伴有周期性下腹脹痛2例，分別為XY單純性腺發(fā)育不全、CAH患者。外生殖器發(fā)育異常就診8例(38.1%)。1例XO/XY性腺發(fā)育不全患者為雙胞胎之一，另一雙胞胎為男性。3例CAIS患者訴姨媽無月經(jīng)來潮，無子嗣，其中2例患者妹妹青春期后無月經(jīng)來潮。余無特殊，母親均無妊娠期服藥史。

2.2 第二性征及外生殖器

17例女性患者(4例為青春期前兒童未納入)乳房發(fā)育：無明顯發(fā)育、Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅳ級(jí)均分別2例(分別占15.4%)，Ⅴ級(jí)5例(38.5%)；腋毛發(fā)育：無腋毛9例(69.2%)，腋毛正常2例(15.4%)，未查2例。陰毛發(fā)育：無陰毛6例(46.1%)，陰毛稀疏3例(23.1%)，陰毛女性分布4例(30.8%)。1例青春期前陰毛濃密。外生殖器發(fā)育大部分為幼稚型外陰，少數(shù)病例伴有陰蒂肥大或者短小的類陰莖體。1例女性患者尿道口不明顯，未見陰道口。肛查中13例有結(jié)果，大多數(shù)提示盆腔空虛；1例可捫及盆腔實(shí)性包塊，大小約8×7 cm；2例可捫子宮。

4例男性患者外生殖器發(fā)育差，可見類陰莖體及陰囊袋，陰莖不同程度下彎，伴陰囊空虛或單側(cè)陰囊可捫及類睪丸組織。3例患者尿道開口均異常，位置分別位于龜頭近冠狀溝、陰莖陰囊交界處、陰莖根部。1例男型患者雙側(cè)睪丸發(fā)育偏小。(見表1)

2.3 輔助檢查

2.3.1染色體檢查 染色體結(jié)果可見表1。2例XO/XY性腺發(fā)育不全SRY基因均陽性，其中1例Y染色體上AFa、A2Fb區(qū)域存在，AZFc區(qū)缺失。CAH中有2例基因檢測(cè)提示CYP21A2復(fù)合型基因突變。

2.3.2激素及影像學(xué)檢查 X0/XY性腺發(fā)育不全患者促性腺激素水平升高，黃體生成素平均(43.8±27.6)IU/L、卵泡刺激素平均(11.6±7.7)IU/L，雌二醇和睪酮水平降低。婦科超聲均未見明顯子宮回聲。真兩性畸形中1例超聲提示一側(cè)腹股溝型隱睪聲像，1例盆腔CT提示膀胱后方梭形囊性腫物，右側(cè)陰囊內(nèi)見一睪丸影。XY性腺發(fā)育不全患者呈高促性腺激素性腺功能減退，大部分雌二醇及睪酮處于低水平。黃體生成素平均(76.7±12.5)IU/L、卵泡刺激素平均(24.3±6.0)IU/L，雌激素平均(47.8±13.6)nmol/L，睪酮平均(2.2±2.1nmol/L)nmol/L。婦科超聲見始基子宮、幼稚子宮，均未見明顯卵巢組織，其中2例見一側(cè)盆腔實(shí)性占位，大小分別為32×31 cm、79×78 cm。性激素異?；颊甙椴煌潭刃奂に厮缴?。其中CAH患者睪酮平均(6.1±3.7)nmol/L，雄烯二酮(31.2±5.4)nmol/L，3例血清17-α羥孕酮平均為(205.3±114.9) nmol/L。7例CAIS患者睪酮平均(20.0±7.8)nmol/L。部分CAH患者影像學(xué)提示雙側(cè)腎上腺增大，CAIS患者M(jìn)RI盆腔均未見子宮聲像，部分患者腹股溝區(qū)、髂窩區(qū)見睪丸聲像。

2.4 治療情況

21例患者中11例均行“腹腔鏡下雙側(cè)性腺切除術(shù)”，術(shù)中大部分患者未見子宮及雙側(cè)附件，性腺多為條索狀性腺或者睪丸樣組織。部分患者術(shù)中已發(fā)現(xiàn)有生殖細(xì)胞腫瘤。XY單純性腺發(fā)育不全均伴有生殖細(xì)胞腫瘤，其中1例術(shù)后診斷為卵巢無性細(xì)胞瘤IIIC期，予PVB方案化療。另外1例術(shù)后診斷右側(cè)性腺母細(xì)胞瘤IA期，予BVP方案化療。3例CAIS術(shù)后病理提示性腺腫瘤組織。上述11例患者術(shù)后予人工周期或補(bǔ)佳樂治療。21例患者中2例行“腹腔鏡探查術(shù)+性腺活檢術(shù)”，均為真兩性畸形患者，術(shù)中一側(cè)見卵巢樣組織，另一側(cè)見睪丸樣組織，術(shù)后均按男性撫養(yǎng)。其中1例兩性畸形患者間隔3年行“尿道下裂一期成形術(shù)+腹腔鏡下左側(cè)性腺切除術(shù)+右側(cè)性腺下降術(shù)”。1例CAIS患者外院已行雙側(cè)隱睪切除術(shù)，因術(shù)后性生活不滿意行“腹腔鏡下乙狀結(jié)腸代陰道成形術(shù)中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)”，術(shù)前陰道深約4 cm，術(shù)后約12 cm。5例行“陰蒂形成術(shù)”，均為先天性腎上腺皮質(zhì)增生患者，期間予口服氫化可的松治療。具體見表2。

表1 21例DSD臨床表現(xiàn)

表2 手術(shù)所見及術(shù)后病理

3 討論

正常的性分化發(fā)育是一個(gè)有序而復(fù)雜的過程，在這過程中性染色體、性腺和性激素異常將導(dǎo)致性發(fā)育異常發(fā)生。目前國(guó)外將DSD分為三大類，分別是染色體異常型DSD、46，XY型DSD、46XX型DSD。國(guó)內(nèi)大多數(shù)使用北京協(xié)和醫(yī)院葛秦生教授提出的分類法，根據(jù)性發(fā)育過程中三個(gè)最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)按病因分為性染色體異常、性腺發(fā)育異常和性激素異常三大類[4]。本文21例DSD患者中性染色體異常有5例、性腺發(fā)育異常3例、性激素異常13例。DSD患者首次就診年齡差異較大，本文20例患者首次就診年齡在2歲-33歲。真兩性畸形、CAH等患者可能會(huì)在出生后不久由于外生殖器異常而就診。而單純性性腺發(fā)育不全或者CAIS患者由于外生殖器呈女型表現(xiàn)，多數(shù)因青春期后無月經(jīng)來潮就診，在這種情況下，有可能直到20歲、30歲才確診DSD。因此，患者就診時(shí)間與其臨床表現(xiàn)、外生殖器異常有關(guān)。此外，患者就診意識(shí)缺乏也會(huì)到時(shí)診療時(shí)間推遲。

DSD的的臨床表型具有高度異質(zhì)性，病因和臨床表現(xiàn)沒有截然的對(duì)應(yīng)關(guān)系[5]。本文中12例以青春期無月經(jīng)來潮而就診患者有不一樣病因，以完全性雄激素不敏感綜合征為主，其次為XY性腺發(fā)育不全?；颊咭蚺咛r(shí)期未受雌激素影響外生殖器為女性表現(xiàn)，但發(fā)育幼稚，有不同程度的乳房發(fā)育，大多數(shù)患者無腋毛陰毛，少部分陰毛稀疏。對(duì)于原發(fā)性閉經(jīng)患者需與MRKH綜合征、陰道閉鎖等生殖道畸形，下丘腦、垂體性疾病，卵巢疾病等相鑒別，此類患者性染色體為正常。本文中2例X0/XY性腺發(fā)育不全患者46，XY核型細(xì)胞系計(jì)數(shù)較高，其外生殖器都呈幼女型，內(nèi)生殖器均見條索狀性腺組織，SRY基因均陽性，其中1例Y染色體上AZFc區(qū)缺失。多數(shù)研究認(rèn)為X0/XY性腺發(fā)育不全表型與外周血中核型不同的兩個(gè)細(xì)胞系所占的比例無關(guān)，甚至與性腺中兩種細(xì)胞系的比例也無明顯關(guān)系，而AZF大片段的缺失可能導(dǎo)致Y染色體不穩(wěn)定，從而導(dǎo)致Y染色體丟失[6]，未形成正常性腺而表現(xiàn)為原始條索狀狀，導(dǎo)致外生殖器呈幼女型。外生殖器發(fā)育異?；蛘吣：幕颊咴谂咛テ谑懿煌潭刃奂に赜绊懀錾鷷r(shí)有不同程度男性化。先天性腎上腺皮質(zhì)增生是新生兒階段導(dǎo)致外陰性別模糊最常見的原因，發(fā)病率為1/5000[2]。本文5例就診時(shí)表現(xiàn)為不同程度男性化，有陰蒂異常肥大、小陰莖或者異常尿道開口。而2例真兩性畸形患者均為發(fā)育不良男性外生殖器，其尿道開口異常，內(nèi)生殖器多樣，無子宮，或者有幼稚子宮、輸卵管，卵巢睪丸均存在。有文獻(xiàn)報(bào)道真兩性畸形最常見的性腺是卵睪丸，而睪丸通常位于右側(cè)，卵巢位于左側(cè)[7]。因此，DSD臨床表現(xiàn)顯著差異，主要為內(nèi)外生殖器發(fā)育異常、第二性征發(fā)育異常以及性腺功能異常的伴隨癥狀，部分患者隨著年齡增加，出現(xiàn)進(jìn)行性男性化體征而就診[8]。

DSD患者體格檢查有助于早期診斷，重點(diǎn)檢查外生殖器及內(nèi)分泌疾病的特殊體征。對(duì)于青春期后第二性征未發(fā)育、發(fā)育延遲，女性男性化、外生殖器模糊、小陰莖、女性陰蒂肥大、尿道下裂、隱睪的患者，應(yīng)進(jìn)一步行實(shí)驗(yàn)室檢查(性激素檢查、腎上腺軸功能評(píng)估、GnRH或HCG激發(fā)試驗(yàn)、類固醇激素等)、超聲、MRI、染色體核型及基因?qū)W檢測(cè)來明確診斷。

DSD患者治療包括性別決定后外生殖器整形、內(nèi)分泌治療、性腺處理及心理治理等。性發(fā)育異常中國(guó)專家共識(shí)中提出性別決定是DSD患者治療中的最重要一環(huán)，只有決定性別后才能進(jìn)行相應(yīng)的外生殖器整形，并且性別決定需要多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)、家長(zhǎng)和/患者本人共同參與和討論[2]。本文中有5例CAH確定性別為女性后均行陰蒂形成術(shù)，切除肥大陰蒂或短類小陰莖。對(duì)于外生殖器整形手術(shù)具體時(shí)機(jī)仍存在爭(zhēng)議，無明確共識(shí)[9]，而本文手術(shù)平均年齡4.4歲。一旦確定了患兒的認(rèn)定性別，可以擇期行手術(shù)治療矯正生殖器畸形[2]。外生殖器整形最終目的是恢復(fù)生殖器功能，并且預(yù)防性別焦慮和性別沖突給患者所帶來的心理問題，更好融入社會(huì)。

目前DSD患者性腺切除指征如下：早期生殖細(xì)胞癌、性腺分泌的激素對(duì)選擇的性別有相反作用(如完全性雄激素不敏感綜合征)、隨訪依從性差、位置異常睪丸或存在Y 染色體物質(zhì)的條索狀性腺[2]。有文獻(xiàn)報(bào)道性腺惡變發(fā)生率，45，X/46，XY性腺發(fā)育不全為10-20%，雄激素不敏感綜合征為6-9%，XY單純性腺發(fā)育不全為30-60%，是最容易惡變病種[5]，并且隨著年齡增加風(fēng)險(xiǎn)增加，30歲時(shí)惡變風(fēng)險(xiǎn)約為30%[10]，若合并Wilms’腫瘤抑制基因(Wilms’tumor suppressor gene，WT1)突變的46，XY性腺發(fā)育患者性腺腫瘤發(fā)生率可達(dá)40%-60%[11]。本文11例行腹腔鏡下雙側(cè)性腺切除術(shù)患者中有5例已發(fā)生生殖細(xì)胞腫瘤，年齡在15-33歲，平均年齡27.2歲。其中2例XY單純性腺發(fā)育不全分別為無性細(xì)胞瘤、性腺母細(xì)胞瘤，術(shù)后均需補(bǔ)充化療。3例CAIS術(shù)后病理可見腫瘤細(xì)胞。對(duì)于選擇女性的患者其睪丸或者條索狀性腺應(yīng)該切除避免性腺腫瘤發(fā)生，但切除時(shí)間仍存爭(zhēng)議，大多數(shù)建議確診后盡早行性腺切除。完全型雄激素受體不敏感者的性腺惡變風(fēng)險(xiǎn)極低，在青春期后延遲切除此類患兒性腺的觀點(diǎn)已經(jīng)被廣泛接受[2]，以便女性的第二性征更好的發(fā)育。真兩性畸形發(fā)育不全睪丸發(fā)生惡性腫瘤較為少見，46，XX的腫瘤發(fā)生率為4%，46，XY腫瘤發(fā)生率為10%，手術(shù)時(shí)可保留與社會(huì)性別相同的正常性腺[12]。在性別決定及性腺處理后DSD患者需行內(nèi)分泌治療，其目的是維護(hù)男女性器官發(fā)育，第二性征發(fā)育及骨骼生長(zhǎng)，改善并維持其基本的生理功能，從而促進(jìn)患者心理健康。對(duì)于男性DSD患者有小陰莖、部分性完全性雄激素不敏感綜合征等可補(bǔ)充雄激素。由于雌激素合成不足、性腺發(fā)育不良或性腺切除術(shù)而缺乏內(nèi)源性雌激素的DSD女性可補(bǔ)充雌激素[13]。本文11例在腹腔鏡下雙側(cè)性腺切除的患者術(shù)后有子宮均行人工周期治療，而無子宮予補(bǔ)佳樂維持女性第二性征。

綜上，性發(fā)育異常病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)及體征高異質(zhì)性，診斷及治療上需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作解決患者的實(shí)際醫(yī)療需要以及相關(guān)社會(huì)心理問題[13]。DSD早發(fā)現(xiàn)早診斷對(duì)于決定性別后外生殖整形治療及性腺處理有著重要意義，對(duì)于預(yù)防患者日后生理功能損害及心理傷害有重要價(jià)值。