陳浩 楊海珍 顧軍 溫海 李明 劉曉明 郝飛 婁冬華 孫建方

1中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 皮膚病醫(yī)院，南京210042；2北京大學第一醫(yī)院皮膚科100034；3第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院皮膚科，上海200072；4第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院皮膚科200003；5復旦大學附屬中山醫(yī)院皮膚科，上海200032；6大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院皮膚科，大連 116011；7 陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院皮膚科，重慶400038；8南京醫(yī)科大學生物統(tǒng)計學系211166

劉曉明現(xiàn)在香港大學深圳醫(yī)院皮膚科518053；郝飛現(xiàn)在重慶醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院皮膚科401120

局部外用藥為治療輕中度銀屑病的一線藥物。0.05%/0.05%他扎羅汀倍他米松乳膏為重慶華邦制藥有限公司開發(fā)的治療銀屑病的局部外用復方制劑，經國家藥品監(jiān)督管理局批準進行臨床研究（批件號：2007L04104）。本臨床研究旨在初步評價0.05%/0.05%他扎羅汀倍他米松乳膏治療尋常型銀屑病的療效和安全性。

對象與方法

一、對象

入選標準與排除標準同文獻［1］，臨床研究時間為2009年7月至2010年1月。

二、試驗藥物與方法

1.試驗藥物：受試藥物為0.05%/0.05%他扎羅汀倍他米松乳膏（15 g/支，批號20081105）。對照藥物為0.05%二丙酸倍他米松乳膏（15 g/支，批號20081007）、0.05%他扎羅汀凝膠（15 g/支，批號20081001）。以乳膏基質（15 g/支，批號：20081101或20081102）為模擬劑。試驗藥物、對照藥物和模擬劑均由重慶華邦制藥有限公司提供。

2.試驗分組：本研究為多中心、隨機、盲法、單模擬、平行對照臨床研究，通過中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院倫理委員會批準（批號：2008 臨審第47 號）。由統(tǒng)計專業(yè)人員使用SAS 軟件生成隨機數(shù)字，保證受試者按2∶1∶1∶1比例隨機分入0.05%/0.05%他扎羅汀倍他米松乳膏（Taz/Bp）組、0.05%二丙酸倍他米松乳膏（Bp）組、0.05%他扎羅汀凝膠（Taz）組、安慰劑（Plb）組。

試驗開始之前，所有藥物按照隨機盲法要求分裝，每個編號含2 管藥物。試驗藥、對照藥及模擬劑的規(guī)格、包裝完全一致，外包裝貼相同標簽。由與本次試驗無關人員完成藥品分裝及應急信件的準備，藥品隨機編盲后的藥物編號即為患者隨機號，盲底一式二份，分別存于中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院和申辦單位。各個應急信件隨相應編號的藥物發(fā)往各中心。隨機方法及分組情況均對研究者和受試者保密。

各組受試者用藥方案見表1。將藥物均勻涂于皮損區(qū)域，早晚各1次，連續(xù)用藥4周。避免藥物接觸眼睛和其他黏膜部位；避免日曬。治療2周自覺無效者可中止試驗進行其他治療。

三、療效觀察和評估

1.觀察方法：同文獻［1］。

2.療效評估：主要療效指標為治療4周后各組達到PASI75的受試者比例。次要療效指標包括每次隨訪時各組達到PASI75、PASI90 的受試者比例及PASI 下降率和下降值。PASI 下降值= 治療前PASI-治療后PASI，PASI下降率=PASI下降值/治療前PASI×100%

3.安全性評估：同文獻［1］。

四、統(tǒng)計學方法

采用SAS 9.1.3軟件。PASI評分下降率和下降值的比較采用中心效應的兩因素方差分析，并用LSD-t檢驗進行兩兩比較，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。分類指標的比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗法，組間比較時，相差最大、次大的組間比較，檢驗水準α值依次采用0.05、0.025、0.016 7。

結 果

一、一般資料

1. 試驗完成情況：本研究的7 個中心共納入300例受試者，年齡18 ～64歲，男196例，女104例；其中，中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院70例，北京大學第一醫(yī)院40 例，長海醫(yī)院40 例，上海長征醫(yī)院40 例，復旦大學附屬中山醫(yī)院30例，大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院30 例，陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院50例。全分析集（FAS）和安全性分析集（SAS）均為300 例。符合方案集（PPS）269 例（脫落26 例，剔除5 例），其中Taz/Bp 組106 例，Plb 組57 例，Taz 組53 例，Bp組53例。26例脫落受試者包括失訪18例（Taz/Bp 組8例、Bp 組5例、Taz 組3例、Plb 組2例），自覺效果不佳5例（Taz/Bp組1例、Bp組1例、Taz組2 例、Plb 組1 例），未能緩解而選用其他療法1 例（Taz 組），病情惡化1 例（Taz 組），依從性差1 例（Taz/Bp 組）。被剔除的受試者包括Taz/Bp 組使用影響療效評價的禁用藥物2例，Taz/Bp組誤納1例，Taz/Bp組撤回知情1例，Bp組嚴重超窗1例。

表1 各組尋常型銀屑病患者用藥方案

2.基線特征：各組受試者的年齡、性別、病程、身高、體重、身體質量指數(shù)、治療史、伴隨疾病等情況差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。Taz/Bp 組、Bp組、Taz組、Plb組基線PASI評分分別為5.63±3.19、6.99±3.96、6.20±3.32、5.75±3.09，差異無統(tǒng)計學意義（F=2.36，P ＞0.05）。

3.依從性和合并用藥：能追溯到用藥量的受試者用藥依從性均達到80%～120%，各組依從性差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。治療期間，各組有合并用藥情況的比例差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。除2例受試者因合并使用禁用藥物被剔除外，無其他違背方案的合并用藥。

二、療效

1. PASI75：1 周時，4 組間PASI75 比例差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。2周、4周時，4組間PASI75比例差異有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05），Taz/Bp 組的PASI75 比例顯著高于Taz 組和Plb 組（P ＜0.025或＜0.05），與Bp 組比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.016 7）。見表2。PPS分析結果與FAS相似。

2.PASI90：1 周時，各組均無達到PASI90 的受試者。2 周時，4 組間PASI90 比例差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。4周時，4組間PASI90比例差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），Taz/Bp 組高于Plb 組（P ＜0.05）、Taz 組（P ＜0.025）及Bp 組（P ＜0.0167）。見表2。PPS分析結果與FAS相似。

3.PASI評分下降率和下降值：FAS分析結果顯示，3次隨訪時4組的PASI評分下降值差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05），Taz/Bp組均高于Taz組、Plb組（均P ＜0.05），Taz/Bp組與Bp組差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05）。見表3。

FAS 分析結果顯示，3 次隨訪時4 組的PASI 評分下降率差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05），1周、2 周時，Taz/Bp 組均高于Taz 組、Plb 組（均P ＜0.05），Taz/Bp 組與Bp 組差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05）；4 周時，Taz/Bp 組均高于Taz 組、Bp 組、Plb組（均P ＜0.05）。見表3。

表2 各組尋常型銀屑病患者達銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)（PASI）75和PASI90比較（FAS集）

表3 各組尋常型銀屑病銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)下降值及下降率比較（±s）（FAS集）

表3 各組尋常型銀屑病銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)下降值及下降率比較（±s）（FAS集）

注：a 與他扎羅汀倍他米松乳膏組比較，P ＜0.05

組別他扎羅汀倍他米松乳膏組二丙酸倍他米松乳膏組他扎羅汀凝膠組安慰劑組F值P值例數(shù)120 60 60 60下降值下降率（%）1周1.48±1.53 1.29±1.68 0.69±1.66a 0.88±1.38a 4.40 0.005 2周2.46±2.14 2.41±2.57 1.45±2.03a 1.37±1.70a 5.94＜0.001 4周3.50±2.76 3.30±3.08 2.26±3.09a 1.72±1.94a 8.06＜0.001 1周25.70±20.46 20.01±18.71 13.10±23.45a 12.26±27.17a 6.97＜0.001 2周42.56±27.05 34.17±24.63 25.78±27.60a 20.35±33.03a 10.03＜0.001 4周61.33±29.22 46.58±28.93a 36.27±36.61a 26.35±38.78a 17.78＜0.001

三、安全性

在整個研究期間，各組均無嚴重不良事件發(fā)生。治療期間，4組不良事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（P=0.036），重要不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P=0.472）。見表4。

4 組均可觀察到藥物不良反應，藥物不良反應發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（P=0.004），Taz/Bp組發(fā)生率低于Taz 組（P=0.004），與Bp 組和Plb 組比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見表5。藥物不良反應主要表現(xiàn)為用藥部位出現(xiàn)輕到中度的瘙癢、刺痛、灼熱、紅斑、脫屑等皮膚局部刺激癥狀，無需特殊處理或適當對癥處理后均可緩解。未觀察到皮膚萎縮、色素沉著等不良反應。見表5。

表4 各組尋常型銀屑病不良事件及不良反應發(fā)生情況［例（%）］

各組于治療前后進行血尿常規(guī)及肝腎功能檢查。治療后出現(xiàn)的實驗室檢查異常不良事件11 例。白細胞升高或減少3例，隨訪中未出現(xiàn)異常癥狀和體征，復查后正常。丙氨酸轉氨酶和/或天冬氨酸轉氨酶升高4 例，其中1 例有脂肪肝病史但未用藥，出組前飲食控制不佳，1 例檢查前通宵未眠，另外2例均于近期有飲酒史。血甘油三酯升高2例，1例訴近日高脂飲食，1例為餐后抽血，復查均正常。尿糖升高2例，次日復查均正常。根據(jù)受試者治療前后檢查情況及基礎疾病、生活習慣等原因綜合考慮，認為與研究藥物可能無關。

討 論

他扎羅汀和二丙酸倍他米松均為國內外指南推薦的治療輕中度銀屑病的一線外用藥物［2-3］。已有臨床研究表明［4-5］，他扎羅汀聯(lián)合糖皮質激素治療銀屑病具有效果好、起效迅速、復發(fā)率低、不良反應發(fā)生率低的特點?；谇捌诘姆桥R床研究和人體耐受性試驗［6］結果，在他扎羅汀倍他米松乳膏治療尋常型銀屑病的劑量探索研究［1］中，選擇他扎羅汀和二丙酸倍他米松濃度配比分別為0.025%/0.025% 、0.05%/0.025% 、0.025%/0.05% 、0.05%/0.05%的4 種乳膏制劑，每日1 次連續(xù)用藥4 周，評價不同濃度配比的療效和安全性，結果顯示，0.05%/0.05%濃度配比的療效和安全性優(yōu)于其他試驗組。

表5 各組尋常型銀屑病發(fā)生的局部藥物不良反應情況［例（%）］

此次臨床研究采用0.05%/0.05%他扎羅汀倍他米松乳膏，旨在評價0.05%/0.05%他扎羅汀倍他米松乳膏每日1 次治療尋常型銀屑病的療效和安全性。在試驗中采用已在國內上市的0.05%二丙酸倍他米松乳膏和0.05%他扎羅汀凝膠作為陽性對照藥物。0.05%二丙酸倍他米松乳膏的劑量為臨床常用的每日2 次，0.05%他扎羅汀凝膠的用量為每日1 次；考慮到復方制劑的兩種組分具有協(xié)同作用［4-5］，0.05%/0.05%他扎羅汀倍他米松乳膏采用每日1次的用藥方法。

隨著治療的進行，各組PASI評分逐漸下降，明顯低于用藥前；Taz/Bp 組PASI 評分的改善情況最明顯，其下降值及下降率顯著高于Plb 組和Taz組。Taz/Bp 組PASI評分下降率高于Bp組，而PASI評分下降值與Bp 組相當。用藥4 周，Taz/Bp 組的PASI75比例顯著高于Plb組和Taz組，與Bp組差異無統(tǒng)計學意義。

Taz/Bp 組不良反應發(fā)生率與Plb 組、Bp 組相當，明顯低于Taz 組，表明復方較單方的不良反應減少，安全性提高。

綜合分析研究結果表明，0.05%/0.05%他扎羅汀倍他米松乳膏治療尋常型銀屑病具有良好的療效和安全性。但同時本研究還存在樣本量小，治療時間短且未考察復發(fā)、反跳和長期安全性等缺點，需要在更大樣本量的后期臨床研究中進一步確證其臨床療效，以及考察長期用藥的安全性。

利益沖突 他扎羅汀倍他米松乳膏為化學藥品注冊分類1.5 類的新藥，本試驗為他扎羅汀倍他米松乳膏上市前臨床試驗的一部分，屬于Ⅱb 期臨床研究，試驗數(shù)據(jù)已上報國家藥品監(jiān)督管理局，并作為他扎羅汀倍他米松乳膏批準上市的支持證據(jù)之一。重慶華邦制藥有限公司作為申辦方，提供本次試驗使用的試驗藥物，向研究中心的臨床研究機構支付了本次試驗所需的經費，并按照《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（GCP）中的要求對本次試驗的實施過程進行了監(jiān)督。除此之外，重慶華邦制藥有限公司與本文作者之間無其他資助或服務關系