雷 蕾 肖 迅 張志宏 宋 彥

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/四川省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，成都市 610072，電子郵箱：leileixhnk@qq.com)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)是一類較少見的消化系統(tǒng)腫瘤，一般認(rèn)為起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，是一組具有顯著異質(zhì)性的腫瘤，在消化道中其發(fā)生率最高[1]。大多數(shù)消化道內(nèi)分泌腫瘤會(huì)分泌血清嗜鉻粒素 A(chromogranin A,CgA)并釋放進(jìn)入血液循環(huán)，目前CgA已成為診斷NEN最有價(jià)值的標(biāo)志物[2]。超聲內(nèi)鏡是集內(nèi)鏡與超聲技術(shù)于一體的新型內(nèi)鏡，但其對(duì)小直徑的病灶靈敏度及精確度較低[3-4]。故本研究探討超聲內(nèi)鏡聯(lián)合血清CgA在消化系統(tǒng)NEN中的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2012年1月至2018年1月我院收治的258例疑似消化道NEN患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲；(2) 接受術(shù)前癌癥病理檢查，且臨床資料完整者；(3)患者或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)遠(yuǎn)處及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 ；(2)感染性腸道疾病 ；(3)家族性腸道息肉 ；(4)其他系統(tǒng)惡性腫瘤 ；(5)肝腎功能障礙 ；(6)凝血功能障礙 ；(7)合并有精神系統(tǒng)疾病 ；(8)妊娠哺乳期婦女 ；(9)臨床資料不全。258例研究對(duì)象中，男性125例、女性133例，年齡(47.68±8.04)歲。本研究方案獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 收集資料：收集患者一般資料，包括年齡、性別、臨床表現(xiàn)、首發(fā)癥狀、超聲內(nèi)鏡檢查結(jié)果、病理結(jié)果、腫瘤部位、血CgA水平檢測(cè)結(jié)果等。

1.2.2 內(nèi)鏡檢查：研究對(duì)象禁食12 h后進(jìn)行內(nèi)鏡檢查。取平臥位，采用Olympus EU-ME1型超聲內(nèi)鏡進(jìn)行檢查，導(dǎo)管式微超聲探頭型號(hào)為Olympus UM-G20-29R，環(huán)掃超聲探頭型號(hào)為Olympus GF-UCT260，探頭頻率為7.5～12 MHz。直接觀察胃腸道病灶情況后，觀察病灶的起源、大小、內(nèi)部回聲情況、邊界及有無(wú)浸潤(rùn)。通過(guò)退鏡法觀察胰腺，進(jìn)鏡至十二指腸降部，于十二指腸內(nèi)觀察胰頭、胰體及其周圍結(jié)構(gòu)，于胃竇、胃體、胃底部逐個(gè)觀察胰體、胰尾及其相鄰結(jié)構(gòu)；同時(shí)，在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下選擇合適位置，避開病變周圍血管，對(duì)消化道病變行細(xì)針穿刺負(fù)壓吸取組織條，涂片送細(xì)胞學(xué)檢查。檢查操作由具有5年以上診斷經(jīng)驗(yàn)的超聲內(nèi)鏡醫(yī)生完成。

1.2.3 血CgA表達(dá)水平檢查：采集研究對(duì)象晨起7點(diǎn)空腹靜脈血5 mL，靜置1 h后，3 000 r/min離心10 min，分離血清，于-20℃保存，集中分批進(jìn)行檢測(cè)。采用法國(guó)Cisbio公司的CgA-RIACT試劑盒(批號(hào)180306)檢測(cè)血清CgA，按說(shuō)明書進(jìn)行操作，并設(shè)立質(zhì)量控制。血清 CgA 的臨界值為 100 ng/mL，檢測(cè)值超過(guò)臨界值定義為陽(yáng)性。超聲內(nèi)鏡檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，且血清CgA>100 ng/mL定義為超聲內(nèi)鏡聯(lián)合CgA檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kappa檢驗(yàn)進(jìn)行一致性分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 超聲內(nèi)鏡診斷消化道NEN結(jié)果與病理結(jié)果的一致性檢驗(yàn) 超聲內(nèi)鏡結(jié)果顯示，258例研究對(duì)象中，210例診斷為消化道NEN，病變部位包括胃49例，十二指腸40例，胰腺55例，直腸43例，結(jié)腸23例。部分患者超聲內(nèi)鏡結(jié)果見圖1。病理結(jié)果顯示，240例診斷為消化道NEN，病變部位包括胃55例，十二指腸42例，胰腺60例，直腸48例，結(jié)腸35例。一致性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，內(nèi)鏡檢查與病理檢查診斷結(jié)果的一致性一般(Kappa值為0.703，P<0.001)。以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，超聲內(nèi)鏡檢查診斷NEN的靈敏度為84.17%、特異度為55.56%，見表1。

圖1 消化道NEN超聲內(nèi)鏡圖

注：A為胃腸胰NEN，病灶呈梭形低回聲，大小約6 mm×4 mm；B為結(jié)腸NEN，病變呈混合低回聲，大小約1.4 cm×1.9 cm，黏膜層明顯增厚，黏膜下層完整；C為胃NEN，病變?yōu)椴痪|(zhì)低回聲腫塊，表面見線狀高回聲，正常層次消失，病灶局部突破漿膜層。

表1 超聲內(nèi)鏡診斷消化道NEN的結(jié)果(n)

2.2 血清CgA診斷結(jié)果與病理檢查結(jié)果比較 一致性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，血清CgA水平與病理檢查診斷消化道NEN的一致性較好(Kappa值為0.786，P<0.001)。以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，CgA診斷NEN的靈敏度為87.08%、特異度為77.78%。見表2。

表2 血清CgA診斷消化道NEN的結(jié)果(n)

2.3 超聲內(nèi)鏡與血清CgA聯(lián)合檢測(cè)診斷NEN的效能 一致性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，超聲內(nèi)鏡聯(lián)合血清CgA與病理檢查診斷消化道NEN的一致性較好(Kappa值為0.836，P<0.001)。以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，聯(lián)合檢測(cè)診斷NEN的靈敏度為89.58%、特異度為83.33%。見表3。

表3 超聲內(nèi)鏡與血清CgA聯(lián)合檢測(cè)診斷消化道NEN的結(jié)果(n)

2.4 單獨(dú)檢測(cè)與聯(lián)合檢測(cè)的診斷效能比較 超聲內(nèi)鏡單獨(dú)檢查或單獨(dú)檢測(cè)血清CgA水平診斷消化道NEN的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度均低于兩者聯(lián)合檢測(cè)(均P<0.05)，見表4。

表4 單獨(dú)檢測(cè)與聯(lián)合檢測(cè)診斷消化道NEN的診斷效能比較(%)

3 討 論

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，NEN的發(fā)病率為5.86/萬(wàn)[5]。在美國(guó)，胃腸胰腺NEN的患病率和發(fā)病率分別為35/100 000和5/100 000，比過(guò)去40年增加7倍[6]，且在英國(guó)、挪威和德國(guó)等國(guó)家其患病率也呈現(xiàn)類似的變化趨勢(shì)[7-8]，但患者5年生存率比過(guò)去40年提高了20%以上[9-10]，這可能與診斷水平及治療水平的提高有關(guān)[11]。NEN可發(fā)生于多種器官和組織，如消化道、支氣管、肺、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺髓質(zhì)和副神經(jīng)節(jié)，其中在消化道中的發(fā)病率最高，小腸、直腸、胰腺和胃是最常見的原發(fā)部位。美國(guó)一項(xiàng)調(diào)查顯示，胃腸胰腺NEN占全部NEN的 58%，其中17.2%發(fā)生于直腸，13.4%發(fā)生于空回腸，6.4%發(fā)生于胰腺，6.0%發(fā)生于胃[12]。由于消化道NEN分布廣泛，其臨床表現(xiàn)多樣，起病具有隱匿性，在腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移前臨床表現(xiàn)多不明顯，易誤診、漏診。

常規(guī)影像學(xué)檢查方法如腹部B超和CT，不能對(duì)病灶進(jìn)行準(zhǔn)確的定位，尤其是直徑小于2 cm的病灶，而超聲內(nèi)鏡探頭可進(jìn)入體腔對(duì)胰腺進(jìn)行近距離探查，對(duì)胰腺占位性病變的評(píng)估具有較高的準(zhǔn)確性，特別是對(duì)直徑<2 cm的病灶非常敏感，甚至可發(fā)現(xiàn)直徑<5 mm的微小病灶[13]。因此，超聲內(nèi)鏡可以用可以對(duì)消化系統(tǒng)NEN進(jìn)行準(zhǔn)確的術(shù)前定位。但對(duì)直徑較小的病灶，超聲內(nèi)鏡的靈敏度及精確度會(huì)較低。Siddiqui等[14]研究發(fā)現(xiàn)消化道經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤直徑為>4 cm、3～4 cm、2～3 cm、1～2 cm和<1 cm時(shí)，超聲內(nèi)鏡的靈敏度分別為93.2%、91.6%、86.9%、75.9%和 40%。此外，超聲內(nèi)鏡受操作者的技術(shù)水平對(duì)檢查結(jié)果影響較大。Zhang等[15]報(bào)告超聲內(nèi)鏡對(duì)胰腺實(shí)性占位診斷的靈敏度和準(zhǔn)確度高達(dá) 94.7%和97.7%；但Ardengh等[16]研究發(fā)現(xiàn)超聲內(nèi)鏡對(duì)胰腺占位病變的診斷靈敏度僅為 78.4%，而特異度高達(dá)99.2%。而導(dǎo)致結(jié)果不盡一致的原因可能與操作者技術(shù)水平有關(guān)，但具體原因還需要結(jié)合多方面的檢查綜合考慮[17]。本研究結(jié)果顯示，超聲內(nèi)鏡檢查的敏感度為84.17%，特異度55.55%，診斷結(jié)果與病理結(jié)果的一致性一般。提示超聲內(nèi)鏡檢查對(duì)NEN有一定的誤診率，需要輔助其他檢查以提高診斷準(zhǔn)確率。有學(xué)者報(bào)告，對(duì)于胰腺NEN患者，可以采用內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下針吸活檢術(shù)進(jìn)行診斷，該方法是將穿刺針通過(guò)內(nèi)鏡孔道直接穿刺胰腺的可疑病灶，進(jìn)行細(xì)針穿刺抽吸活檢，其具有敏感度高、損傷小等優(yōu)點(diǎn)，是診斷和定位NEN的重要手段，但由于穿刺針直徑較小，取樣范圍有限，從而影響診斷的準(zhǔn)確率[18]。

大多數(shù)消化道NEN可以分泌多種分泌物進(jìn)入血液循環(huán)，如突觸素、CgA、神經(jīng)元特異性烯醇化酶等。目前，檢測(cè)分泌物對(duì)NEN的輔助診斷有一定價(jià)值，其中 CgA是診斷NEN最有價(jià)值的標(biāo)志物。功能性和非功能性消化道NEN患者血清CgA水平均升高[19]。本研究結(jié)果顯示，CgA診斷消化道NEN的敏感性為87.08%，特異性為77.78%，與病理診斷結(jié)果的一致性較好，提示CgA可以用于輔助診斷消化道NEN，但是由于其僅反映整體，并未能精確定位腫瘤部位，因此還需要其他技術(shù)協(xié)助定位腫瘤位置。此外，質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑、肝腎功能不全、心血管及內(nèi)分泌疾病、炎癥性疾病、胃腸功能紊亂、非胃腸道腫瘤等均可引起CgA水平升高，生長(zhǎng)抑素類藥物可使CgA水平降低[20]，這使得CgA診斷消化道NEN存在一定的局限性。超聲內(nèi)鏡不僅可在內(nèi)鏡下直接觀察黏膜外觀情況，還可利用超聲的功能，清晰顯示黏膜的層次及周邊血管、淋巴結(jié)情況；超聲探頭在胃、十二指腸腔內(nèi)進(jìn)行掃查，可精細(xì)觀察全部胰腺、膽總管和周邊鄰近組織的情況，能發(fā)現(xiàn)胰腺的早期病變[21]。因此將超聲內(nèi)鏡與CgA聯(lián)合檢測(cè)或可以提高對(duì)消化道NEN的診斷價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，超聲內(nèi)鏡聯(lián)合CgA診斷消化道NEN的靈敏度為89.58% ，特異度為83.33%，準(zhǔn)確度為89.15%，與病理診斷結(jié)果的一致性較好，診斷效能優(yōu)于單獨(dú)使用CgA檢測(cè)或超聲內(nèi)鏡(均P<0.05)。因此，在熟練掌握和運(yùn)用超聲內(nèi)鏡技術(shù)檢測(cè)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合檢測(cè)血清CgA含量，可以降低超聲內(nèi)鏡對(duì)NEN的漏檢率，同時(shí)能彌補(bǔ)血清CgA不能準(zhǔn)確定位病灶的缺點(diǎn)，從而提高檢出率及準(zhǔn)確度。

綜上所述，超聲內(nèi)鏡聯(lián)合血清CgA診斷消化道NEN具有較高的敏感度和準(zhǔn)確度，可以彌補(bǔ)影像學(xué)診斷特異度低的不足和標(biāo)志物不可定位病灶的缺點(diǎn)，值得推廣應(yīng)用。