徐士偉，周炳城，戚郜飛，劉學(xué)良

（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，江蘇連云港 222000）

達(dá)沙替尼（Dasatinib），商品名Sprycel，屬于第二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI），由美國BMS公司研發(fā)，用于已經(jīng)治療包括甲磺酸伊馬替尼耐藥或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期（慢性期、加速期、淋巴系細(xì)胞急變期和髓細(xì)胞急變期）的成人患者，以及治療對其他療法耐藥或不能耐受的費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞性白血病成人患者。文獻(xiàn)報(bào)道了多條合成路線，如Jagabandhu D等以2-氯噻唑?yàn)槠鹗荚?，?jīng)甲?；?、縮合等反應(yīng)得到化合物A，化合物A與N-羥乙基哌嗪反應(yīng)得達(dá)沙替尼[1]；專利WO2007106879報(bào)道了一條合成路線，以2-氯-6-甲基苯胺為原料，經(jīng)過酰化、縮合、成環(huán)等步驟得到化合物A，化合物A與N-羥乙基哌嗪反應(yīng)得達(dá)沙替尼[2]；專利WO2007019210以2，3-二氯丙烯酰氯和2-氯-6-甲基苯胺為起始原料，經(jīng)過縮合、環(huán)合、縮合等步驟得到化合物A，化合物A與N-羥乙基哌嗪反應(yīng)得達(dá)沙替尼[3]。幾條路線都經(jīng)過了化合物A與N-羥乙基哌嗪的縮合步驟，反應(yīng)之后就得到達(dá)沙替尼，可見該步驟非常重要，直接決定了達(dá)沙替尼產(chǎn)品的質(zhì)量。本研究對該縮合反應(yīng)進(jìn)行了全面的考察和優(yōu)化，得到了最優(yōu)的反應(yīng)條件，為工業(yè)化奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

1 儀器和試劑

儀器：安捷倫1260液相色譜儀。

試劑：化合物A購于湖南歐亞生物有限公司；N-羥乙基哌嗪購于上海同昌生物醫(yī)藥科技有限公司；其他試劑均采購于國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

2 實(shí)驗(yàn)

2.1 反應(yīng)方程式

反應(yīng)方程見圖1。

圖1 達(dá)沙替尼合成反應(yīng)方程式

2.2 實(shí)驗(yàn)方法

向三口瓶中加入N-羥乙基哌嗪、反應(yīng)溶劑（30mL）和縛酸劑（3eq.），攪拌下加入化合物A（10.0g），攪拌加熱至目標(biāo)溫度保溫反應(yīng)，反應(yīng)畢冷卻至室溫，加入丙酮，攪拌析晶2h，過濾，濾餅用丙酮洗滌2次，45℃鼓風(fēng)干燥得達(dá)沙替尼。

3 結(jié)果與討論

3.1 反應(yīng)溶劑研究

參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，設(shè)定化合物A與N-羥乙基哌嗪及三乙胺的摩爾比為1∶2∶3，投化合物A（10.0g）、溶劑（30mL），反應(yīng)溫度80℃，研究了不同反應(yīng)溶劑對反應(yīng)的影響，結(jié)果如表1所示。結(jié)果表明，采用N，N-甲基乙酰胺（DMA）作為反應(yīng)溶劑，所得產(chǎn)品純度和收率均最高，因此反應(yīng)溶劑優(yōu)選DMA。

表1 反應(yīng)溶劑對反應(yīng)的影響

3.2 物料配比研究

以DMA作為反應(yīng)溶劑，投化合物A（10.0g）、三乙胺（10.5mL）和DMA（30mL），反應(yīng)溫度80℃，研究了化合物A與N-羥乙基哌嗪摩爾比對反應(yīng)的影響，結(jié)果如表2所示。結(jié)果表明，當(dāng)化合物A與N-羥乙基哌嗪摩爾比為1∶3時(shí)反應(yīng)效果好，繼續(xù)增加N-羥乙基哌嗪影響不大?？紤]生產(chǎn)成本，化合物A與N-羥乙基哌嗪摩爾比優(yōu)選為1∶3。

表2 物料配比對反應(yīng)的影響

3.3 縛酸劑研究

以DMA作為反應(yīng)溶劑，投化合物A（10.0g）和DMA（30mL），反應(yīng)溫度80℃，化合物A與N-羥乙基哌嗪摩爾比為1：3，研究了3eq.縛酸劑對反應(yīng)的影響，結(jié)果如表3所示。結(jié)果顯示，三乙胺作為縛酸劑時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量最好，采用叔丁醇鈉時(shí)產(chǎn)品中可能殘留無機(jī)鹽，收率超過了100%。因此縛酸劑優(yōu)選為三乙胺。

表3 縛酸劑對反應(yīng)的影響

3.4 反應(yīng)溫度研究

以DMA作為反應(yīng)溶劑，投化合物A（10.0g）、三乙胺（10.5ml）和DMA（30ml），反應(yīng)溫度80℃，化合物A與N-羥乙基哌嗪摩爾比為1∶3，研究了反應(yīng)溫度的影響，結(jié)果如表4所示。結(jié)果顯示，80℃反應(yīng)時(shí)產(chǎn)品的質(zhì)量最好，故反應(yīng)溫度優(yōu)選80℃。

4 結(jié)語

本研究對達(dá)沙替尼縮合反應(yīng)進(jìn)行了考察，獲得了最佳的工藝條件，即化合物A與N-羥乙基哌嗪摩爾比為1∶3，縛酸劑為三乙胺，反應(yīng)溶劑為DMA，反應(yīng)溫度為80℃，所得產(chǎn)品質(zhì)量好、收率高，適合工業(yè)化。