郭義 張艷軍 王秀云

摘要 鈣離子在生命活動中具有重要作用。本文系統(tǒng)介紹了團隊前期研究成果，并結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)研究，基于生物化學(xué)對鈣離子與經(jīng)絡(luò)腧穴關(guān)系，從經(jīng)穴鈣離子分布、針刺對經(jīng)穴鈣離子濃度的影響、臟腑病變時外周經(jīng)穴鈣離子濃度變化、絡(luò)合鈣離子對針刺效應(yīng)的影響以及鈣離子與神經(jīng)、肥大細胞的關(guān)系等方面進行了全面的論述，以期推動經(jīng)穴物質(zhì)基礎(chǔ)的研究，為經(jīng)絡(luò)腧穴的研究提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞 鈣離子;針刺;針型傳感器;經(jīng)穴鈣離子分布特異性;絡(luò)合;肥大細胞

Abstract Calcium ions play an important role in human daily life. This paper systematically analyzed the early achievements of the research team， combined with related domestic and international research. Based on the relationship between calcium ions and meridian acupoints of biochemistry， the distribution of calcium ions in acupuncture points， the effects of acupuncture on calcium concentration in meridian points and calcium in peripheral meridian points during visceral and sacral disease changes in ion concentration， the effects of complexed calcium ions on acupuncture effects， and the relationship between calcium ions and nerves and mast cells were comprehensively discussed in order to promote the study of the material basis of meridian points and provide a basis for the study of meridian points.

Keywords Calcium ion; Acupuncture; Needle sensor; Specificity of calcium ion distribution in acupoints; Complexation; Mast cells

經(jīng)絡(luò)腧穴研究是現(xiàn)代生命科學(xué)的前沿課題，也是醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的重要方面。建國以來，在國家的大力支持下，經(jīng)絡(luò)腧穴的研究經(jīng)過幾代人艱辛努力，取得了重要進展。經(jīng)絡(luò)腧穴的物質(zhì)基礎(chǔ)研究是經(jīng)絡(luò)研究的重要方面。從上世紀80年代開始，本團隊以鈣離子為切入點，對經(jīng)絡(luò)腧穴的物質(zhì)基礎(chǔ)從生物化學(xué)角度開展了系列研究，承擔了國家“八五”攀登計劃——經(jīng)絡(luò)的研究課題、國家“八五”攻關(guān)計劃、國家自然科學(xué)基金、教育部霍英東青年教師科學(xué)基金等課題，獲得了天津市科技進步獎三等獎、中華中醫(yī)藥學(xué)會科技進步獎三等獎等，現(xiàn)結(jié)合有關(guān)國內(nèi)外的研究進展介紹如下。

1 鈣離子和鈣離子選擇性針型化學(xué)傳感器

鈣離子是生物體內(nèi)非常重要的無機離子，是機體功能活動的綜合調(diào)節(jié)劑，可分為細胞內(nèi)Ca2+和細胞外Ca2+[1]。正常情況下細胞內(nèi)外液Ca2+濃度保持動態(tài)平衡。當這種平衡被打破以后，將會出現(xiàn)細胞的損傷和疾病。Ca2+作為細胞中的第二信使，參與并調(diào)控著細胞增殖、代謝等多種生理和生化過程[2]，以及細胞內(nèi)與細胞間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，在凝血、腺體細胞分泌、骨骼肌興奮、神經(jīng)傳導(dǎo)、卵子和精子受精、免疫細胞吞噬中也起著重要作用。常見疾病如高血壓、冠心病、肝損傷及腦損傷等均與鈣離子密切相關(guān)。當細胞內(nèi)Ca2+濃度過高時，會引起鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)[3]和興奮性氨基酸失控性的過量釋放[4]，進而引起神經(jīng)毒性作用，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷，故鈣通道阻斷劑的使用可以產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。心肌肥厚、心律失常和心力衰竭等多種心血管系統(tǒng)疾病的病理過程中均會發(fā)生T管重構(gòu)，該過程通過對Ca2+的調(diào)節(jié)，影響心肌細胞興奮-收縮耦聯(lián)、多種離子通道以及胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程[5]。研究發(fā)現(xiàn)，針刺能夠調(diào)節(jié)鈣離子濃度，Ca2+是針刺信號放大的關(guān)鍵因素之一，是針刺網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)效應(yīng)的重要節(jié)點?，F(xiàn)代研究表明，阿片類物質(zhì)的鎮(zhèn)痛作用與Ca2+密切相關(guān)，Ca2+也參與了針刺效應(yīng)的眾多過程。因此，Ca2+可能在針刺網(wǎng)絡(luò)信號的調(diào)控過程中起到了極其重要和廣泛的作用[6]。

美國科學(xué)家D·A尤克曾說過：“人體的大部分功能都是依據(jù)化學(xué)原理進行的”。工欲善其事，必先利其器。要研究化學(xué)物質(zhì)與經(jīng)絡(luò)腧穴的關(guān)系，化學(xué)物質(zhì)的檢測就成為重要的問題。我們與南開大學(xué)合作，研制成功了多種化學(xué)傳感器——鈣離子、鉀離子、鈉離子、氫離子、氧分壓等針型化學(xué)傳感器，建成了國家中醫(yī)藥管理局科研三級實驗室——醫(yī)用化學(xué)傳感器實驗室。所謂針型傳感器即傳感針，是基于針灸針或不銹鋼針頭，應(yīng)用多種現(xiàn)代技術(shù)加工而成針灸針形狀，能夠在體監(jiān)測傳感機體內(nèi)溫度、pH值、氧分壓、Ca2+等濃度的一種特殊傳感器。傳感針可在體、定位、微創(chuàng)、即時、連續(xù)動態(tài)地測量人體內(nèi)某種物質(zhì)濃度的變化[7]。

據(jù)Ca2+選擇性電極的基本原理，將Ca2+選擇性玻璃或塑料管電極，穿入空心針灸針或注射針頭內(nèi)組成針型傳感器。以Ca2+敏感膜修飾后的針型傳感器作為工作電極，飽和甘汞電極或針灸針和注射針頭為參比電極，含有Ca2+的溶液為待測液，三者組成一個雙電極閉合回路。檢測時，針尖上的敏感膜選擇性吸附待測液中的Ca2+，使傳感器膜電勢發(fā)生改變，膜電勢與敏感Ca2+活度符合能斯特關(guān)系式，因此可以根據(jù)膜電勢變化計算Ca2+濃度。本團隊研制了Ca2+單管玻璃針型傳感器、雙管玻璃針型傳感器和單管塑料電極傳感器，用于不同濃度Ca2+的檢測后，發(fā)現(xiàn)這3種電極對Ca2+的檢測性能大致相同，其中玻璃電極的響應(yīng)速度快、蘸膜后對膜溶液影響不大，但制作復(fù)雜、刺入皮膚容易折斷，不適用于人體試驗;塑料電極響應(yīng)速度慢、蘸膜后對膜溶液影響較大，但制作簡單、不易折斷，可用于人體實驗。將塑料電極傳感器用于家兔肌肉中Ca2+濃度變化的檢測中，發(fā)現(xiàn)該傳感器能夠靈敏反應(yīng)Ca2+濃度的變化。所研制的塑料電極傳感器雖然有望用于人體檢測，但膜活性材料的污染問題仍需要進一步解決。有關(guān)傳感器性能已經(jīng)經(jīng)過天津市科委組織的專家成果鑒定。

3 調(diào)控穴位處鈣離子對針刺效應(yīng)的影響

穴位處鈣離子濃度改變在針刺信號的傳導(dǎo)中可能起到重要的作用，為了證明這一點，團隊通過改變穴位鈣離子濃度、阻斷鈣離子通道及鈣離子的配體進行研究和論證。

3.1 絡(luò)合鈣離子 前期研究發(fā)現(xiàn)，針刺能夠縮短心律失常的時間，但向“內(nèi)關(guān)”處注射EDTA后（鈣離子的特異性絡(luò)合劑）再針刺“內(nèi)關(guān)”穴，大鼠心率失常的時間未能縮短，說明絡(luò)合“內(nèi)關(guān)”穴后，針效降低[26]。除內(nèi)關(guān)穴外，絡(luò)合足三里穴處鈣離子能使其促進小鼠胃排空率的效應(yīng)降低[27]，也能阻斷針刺抑制胃運動頻率的效應(yīng)[28]。如裴瑩等[29]應(yīng)用雄性昆明小鼠造成胃損傷模型，絡(luò)合足三里穴處Ca2+后再行針刺，發(fā)現(xiàn)針效顯著降低，同時能夠抑制機體自身的恢復(fù)功能，且存在EGTA（鈣離子絡(luò)合劑）濃度越高，針效受影響越大的趨勢，提示鈣離子與針刺效應(yīng)之間存在一定的量效關(guān)系。大量實驗結(jié)果也證明了該現(xiàn)象的普適性，提示Ca2+可能是針刺效應(yīng)產(chǎn)生的關(guān)鍵因素，是經(jīng)絡(luò)功能活動的重要物質(zhì)基礎(chǔ)之一。反之，若升高穴位鈣離子濃度，是否可影響針刺效應(yīng)？團隊前期實驗結(jié)果表明，穴位注射不同濃度的CaCl2溶液后，針刺效應(yīng)繼續(xù)存在，也未見提高，提示升高針刺部位的Ca2+濃度對針刺效應(yīng)影響不大，這也可能存在其他原因，有待今后進一步研究。

3.2 阻斷鈣離子通道 Ca2+進入細胞內(nèi)的途徑主要有鈣泵、Na+-Ca2+交換和Ca2+-H+交換。生理情況下，Ca2+進入細胞內(nèi)可激活眾多生理活動。病理狀態(tài)下，各種原因引起的細胞內(nèi)鈣含量異常增多，可導(dǎo)致細胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象稱為鈣超載。質(zhì)膜鈣通道是引起鈣超載的關(guān)鍵因素，主要有兩大類型：電壓依賴性鈣通道和受體操縱性鈣通道，針刺的循經(jīng)特異性效應(yīng)在心臟Ca2+通道的響應(yīng)模式是改善Ca2+通道蛋白表達的異常升高，抑制鈣超載[30]。Syarif Sudirman等[31]采用維拉帕米作為特異性L鈣離子通道阻滯劑，omega conotoxin GVIA作為特異性N鈣離子通道阻滯劑，以家鼠為研究對象，探索阻斷Ca2+通道對針麻效果的影響，結(jié)果表明針刺加維拉帕米和omega conotoxin GVIA均可降低但未完全消除針麻作用。我們團隊用Mn2+阻斷內(nèi)關(guān)穴細胞膜上電壓門控性Ca2+通道后，針刺內(nèi)關(guān)的效應(yīng)消失，用硝苯吡啶阻斷Ca2+通道后，針刺內(nèi)關(guān)的效應(yīng)部分消失[32]。此后在實驗性家兔心律失常模型上阻斷心包經(jīng)曲澤穴細胞膜上電壓門控性鈣離子通道，觀察該處鈣離子通道阻斷后對針刺內(nèi)關(guān)治療家兔心律失常效應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)阻斷曲澤穴處細胞膜上鈣離子通道后，針刺內(nèi)關(guān)效應(yīng)消失，而阻斷尺澤穴處細胞膜上鈣離子通道后再針刺內(nèi)關(guān)，針刺效應(yīng)無明顯改變[33]。提示針效的發(fā)揮、經(jīng)絡(luò)活動與針刺部位所在經(jīng)絡(luò)線細胞膜上電壓門控性Ca2+通道（VOCs）相關(guān)，也說明Ca2+參與經(jīng)絡(luò)活動主要是通過Ca2+從胞外進入胞內(nèi)而實現(xiàn)的。

3.3 阻斷鈣離子配體 鈣調(diào)蛋白（CaM）是一種鈣離子結(jié)合蛋白，能與鈣通道結(jié)合并有很強的調(diào)節(jié)功能，很多文獻將其歸于鈣通道亞基的一種。CaM作為細胞內(nèi)Ca2+配體可與Ca2+可逆性結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血時心肌細胞鈣離子通道蛋白Cavα1C、Cavβ、Cavα2-δ1、CaM及CaMKII表達升高，電針內(nèi)關(guān)穴可明顯降低上述蛋白表達的升高，說明針刺內(nèi)關(guān)穴治療心肌缺血在心肌細胞鈣離子通道的響應(yīng)模式是抑制鈣通道及相關(guān)蛋白表達，從而抑制因鈣超載引起的心肌損傷。Ca2+可通過與CaM結(jié)合，激活鈣激酶（如CaMKII）而發(fā)揮作用[28]。

三氟拉嗪（TFP）為經(jīng)典CaM拮抗劑，可在Ca2+存在下與CaM高親和部位結(jié)合，使CaM失活，從而有效阻斷Ca-CaM復(fù)合物對靶酶的激活。利用此原理，我們團隊[34]在大鼠胃運動減低模型中使用經(jīng)典鈣調(diào)素拮抗劑三氟拉嗪溶液注射于雙側(cè)足三里穴區(qū)，在局部穴區(qū)鈣調(diào)素失活狀態(tài)下，觀察針刺足三里對胃運動低下的影響。研究結(jié)果顯示，局部穴區(qū)CaM失活狀態(tài)下，在行針5 min期間針效喪失，留針期間針效有部分喪失，但隨時間延長針效逐漸恢復(fù)，說明CaM在針刺行針過程中參與了經(jīng)絡(luò)活動。其中針效隨時間延長可恢復(fù)的原因仍有待進一步研究闡明。

4 經(jīng)穴鈣離子與神經(jīng)、肥大細胞等的關(guān)系研究

大量前期研究表明，穴位局部鈣離子在針刺效應(yīng)的產(chǎn)生中具有相當重要的作用，那么鈣離子是通過哪些環(huán)節(jié)來發(fā)揮這些作用的？研究表明鈣離子和神經(jīng)、肥大細胞關(guān)系密切，據(jù)此我們開展了有關(guān)鈣離子和神經(jīng)、肥大細胞的關(guān)系研究。

4.1 鈣離子與神經(jīng) Ca2+是針效產(chǎn)生機制的重要環(huán)節(jié)之一，其在針刺神經(jīng)電信號傳導(dǎo)過程中起著重要作用[35]。研究表明Ca2+與神經(jīng)細胞之間關(guān)系密切，Ca2+可以引起神經(jīng)沖動，能有效調(diào)控突觸前和突觸后的調(diào)節(jié)機制，具有可控制突觸后離子通道功能和逆行抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放機制的雙重調(diào)節(jié)作用。此外，神經(jīng)細胞的凋亡與Ca2+濃度也有關(guān)[36]。團隊陳靜子等[37]在探討Ca2+對針刺電信號影響的特征和規(guī)律研究中，選用健康成年雄性SD大鼠作為研究對象，絡(luò)合足三里穴區(qū)Ca2+后觀察神經(jīng)細束的放電情況，并利用非線性時間序列分析方法、小波能量熵分析法、峰峰間期等方法對采集的數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)Ca2+濃度降低可導(dǎo)致針刺引發(fā)的神經(jīng)放電頻率降低，從而顯著影響神經(jīng)放電序列。

4.2 鈣離子與肥大細胞 針刺起效不僅依賴神經(jīng)調(diào)節(jié)，體液因素同樣發(fā)揮重要作用。針刺腧穴后，除了神經(jīng)的調(diào)節(jié)機制外，針刺血清中存在某種活性物質(zhì)，可以明顯地使神經(jīng)細胞內(nèi)Ca2+濃度降低，為針灸體液因素的存在提供了直接的證據(jù)[38]。在針刺過程中，機體穴位處受針刺刺激后，針刺局部可能會產(chǎn)生類似炎性反應(yīng)，穴位結(jié)締組織牽張釋放Ca2+等化學(xué)物質(zhì)，Ca2+濃度升高，激活肥大細胞，促使肥大細胞脫顆粒，釋放組胺等炎性遞質(zhì)，并使毛細血管擴張，通透性增加而引起神經(jīng)、免疫等細胞反應(yīng)、Ca2+等化學(xué)物質(zhì)循經(jīng)傳送等一系列化學(xué)反應(yīng)[39]。Ca2+與肥大細胞都是針效產(chǎn)生的關(guān)鍵因素。團隊裴瑩等[40]采用EGTA絡(luò)合足三里穴區(qū)Ca2+后，用光鏡觀察穴區(qū)肥大細胞的形態(tài)學(xué)變化，研究在針效產(chǎn)生中鈣離子與肥大細胞兩者相互作用的關(guān)系，結(jié)果顯示機體在胃損傷狀態(tài)下，針刺能夠促進足三里穴位周圍的肥大細胞脫顆粒。絡(luò)合足三里穴區(qū)Ca2+后，針刺不能對機體的穴區(qū)皮膚、肌肉處的肥大細胞脫顆粒造成影響。且絡(luò)合穴區(qū)Ca2+時使用的EGTA濃度越高，針刺后機體穴區(qū)皮膚、肌肉處脫顆粒的肥大細胞數(shù)量越少，同時肥大細胞脫顆粒率越低。陸月明等[41]對肥大細胞和Ca2+關(guān)系的研究表明，Ca2+參與了致敏肥大細胞的抗原活化過程，肥大細胞活化時胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度明顯增高，對胞外Ca2+濃度具有一定的依賴性，Ca2+的內(nèi)流對肥大細胞脫顆粒過程具有重要意義;作為第二信使，Ca2+不能直接激活PTK，但可干擾PTK的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

5 小結(jié)

針型傳感器可實現(xiàn)對鈣離子濃度的在體檢測，鈣離子在針刺信號的傳導(dǎo)中具有重要作用。鈣離子在經(jīng)穴處分布具有特異性，且病理狀態(tài)下經(jīng)穴處鈣離子濃度存在特異性變化。針刺可改變經(jīng)脈線上鈣離子濃度，穴位處的鈣離子與針刺效應(yīng)具有密切的關(guān)系，鈣離子是針刺效應(yīng)產(chǎn)生的關(guān)鍵因素之一，鈣離子與穴位處的神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)（穴網(wǎng)絡(luò)）關(guān)系密切，經(jīng)絡(luò)穴位處鈣離子活動的來龍去脈的研究，必將為揭示針灸治病的科學(xué)依據(jù)提供有力的支撐。

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（2020-03-10收稿 責(zé)任編輯：王明）