楊東萍

（德宏州食品藥品檢驗所，云南 德宏 678400）

鹽酸索他洛爾別名4'-(1-羥基-2-異丙胺乙基)甲磺酰苯胺鹽酸鹽，是β受體阻滯劑和鉀通道阻斷特性的抗心律失常藥物，對于無器質(zhì)性心臟病的房顫，鹽酸索他洛爾是維持竇性心律的一線藥物。由于其具有β受體阻滯功能，尤其適用于合并冠心病的房顫患者，并可有效降低心室率，減輕房顫發(fā)作時的癥狀。介于其作用機(jī)制明確，半衰期長，生物利用度好，療效穩(wěn)定，不良反應(yīng)少，在臨床中獲得廣泛使用。它的原研藥由美國百時美施貴寶（Bristol-Myers Squi bb，BMS）研發(fā)，鹽酸索他洛爾片按BCS分類屬于Ⅰ類。本試驗溶出曲線比較，參照《中國藥典》2015年版二部鹽酸索他洛爾片含量測定項下的HPLC法，溶出介質(zhì)選取參照《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》。選擇原研廠家（Bristol-Myers Squi PHARMACEUTICALS 1批樣品）作為參比制劑，和2家生產(chǎn)企業(yè)共6個批次樣品，分別在4種不同pH值溶出介質(zhì)中的溶出行為，繪制實時溶出曲線。進(jìn)行各企業(yè)制劑和原研廠家及各企業(yè)的批次間差異比較，為考察藥品的內(nèi)在質(zhì)量提供依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

R C Z-8 M 溶出試驗儀，R Z Q-8 D 取樣收集系統(tǒng)，Agilent1260高效液相色譜儀，ME2002E梅特勒電子天平，SevenEasy S20型酸度計。

1.2 試藥

鹽酸索他洛爾對照品（批號100737-200501，中國生物制品檢定所）；A廠鹽酸索他洛爾片（規(guī)格80 mg，批號分別為01171201，01181003，01190301）；B廠鹽酸索他洛爾片（規(guī)格80 mg，批號18091212，18121615，19121616）。0.2%辛烷磺酸鈉（色譜純）；乙睛（色譜純）；鹽酸、（分析純）；磷酸（分析純）；磷酸二氫鉀（分析純）；氫氧化鈉（分析純）。

2 溶液的制備

2.1 對照溶液的制備

精密稱定標(biāo)準(zhǔn)品鹽酸索他洛爾適量，用流動相稀釋并制成0.2 mg/ml鹽酸索他洛爾對照溶液，即得。

2.2 供試品的制備

使用漿法，溶出介質(zhì)體積為900 ml，轉(zhuǎn)速為50 r/min，溫度36.5℃～37.5℃，取樣時間分別為：5 min、10 min、15 min、35 min、45 min、60 min 6個時段，取出溶液經(jīng)0.45 um微孔濾膜過濾，作為供試溶液待測。

3 方法與結(jié)果

3.1 色譜條件

色譜柱C18（規(guī)格：4.6×150 mm）；流動相0.2%辛烷磺酸鈉溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0）-乙腈（79:21）；檢測波長228 nm；進(jìn)樣體積：20 ul；柱溫30℃。

3.2 溶出度測定

3.2.1 溶出介質(zhì)的選擇及配制：參考《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》選取配制。配制pH1.2鹽酸溶液、pH4.5磷酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液和水四種介質(zhì)作為溶出介質(zhì)，分別測定不同廠家、不同批號的制劑在不同溶出介質(zhì)中的實時溶出曲線，對鹽酸索他洛爾片實時溶出曲線進(jìn)行分析。

3.2.2 溶出曲線的考察：分別取供試品鹽酸索他洛爾片六粒，分別以水、pH1.2鹽酸溶液、pH4.5磷酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)，體積為900 ml，轉(zhuǎn)速為50 rpm，以漿法進(jìn)行，于5 min、10 min、15 min、35 min、45 min、60 min取樣過濾進(jìn)行HPLC測定。在4種介質(zhì)樣品溶出曲線見圖1～圖4。

圖1

圖2

圖3

圖4

3.3 A廠01181003在四種介質(zhì)中的溶出行為(見圖5)

4 方法學(xué)考察

4.1 線性關(guān)系考察

取鹽酸索他洛爾對照品適量，精密稱定，配成對照品溶液濃度10，20，50，100，150，200μg/ml測定，峰面積進(jìn)行線性回歸測定。通過測定得回歸方程：y=0.7187x+3.0305(R2=0.998)，結(jié)果表明呈良好的線性關(guān)系。

圖5

4.2 精密度實驗

取“3”項下對照品溶液，連續(xù)進(jìn)樣5次。測定結(jié)果如下表（表1），表明精密度良好。

表1 精密度實驗結(jié)果

4.3 穩(wěn)定性實驗

取“3”項下pH1.2、pH4.5、pH6.8和水為溶出介質(zhì)的供試品溶液，分別于0，1，2，4，8，12 h時依法進(jìn)行測定。結(jié)果如下（表2），RSD均小于2.0%（n=6），表明供試品溶液在12 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

表2 穩(wěn)定性實驗結(jié)果

5 結(jié) 果

以水為介質(zhì)時的溶出曲線（見圖1），A廠和B廠的溶出行為有差異，在15分鐘時參比制劑、A廠01181003和A廠01190301的溶出量以達(dá)85%以上，其中A廠01190301已達(dá)100%。其余供試品的溶出量還未達(dá)到85%。在30分鐘時全部都達(dá)到85%以上。

以鹽酸溶液pH1.2為介質(zhì)時的溶出曲線（見圖2），A廠和B廠的溶出與參比制劑的溶出有差異，A廠和B廠的批次間的溶出也存在差異。在15分鐘時只有參比制劑和A廠01190301的溶出量達(dá)到85%以上，其余供試品的溶出量還未達(dá)到85%。在30分鐘時供試品的溶出量全部達(dá)到85%以上。

以pH4.5磷酸鹽緩沖液為介質(zhì)時的樣品溶溶出曲線（見圖3），A廠和B廠的溶出行為與參比制劑的溶出行為有差異，A廠和B廠的批間的溶出曲線也存在差異。在15分鐘時參比制劑和A廠01190301的溶出量達(dá)到85%以上，其中，A廠01190301的溶出量已達(dá)100%。其余供試品的溶出量還未達(dá)到85%。在30分時B廠18121615和B廠18121616達(dá)到80%，其余供試品的溶出量已達(dá)到85%以上。

以pH6.8磷酸鹽緩沖液為介質(zhì)時的溶出曲線（見圖4），A廠和B廠的溶出與參比制劑的溶出有差異，A廠和B廠的批次間的溶出也存在差異。當(dāng)15分鐘內(nèi)參比制劑和A廠01190301的溶出量已達(dá)到85%以上，其余供試品的溶出量還未達(dá)到85%。在30分鐘溶出量全部都達(dá)到了85%以上。

同批號在四種介質(zhì)中的溶出行為（見圖5），A廠01181003在四種介質(zhì)中的溶出行為存在差異。5分鐘時，在水介質(zhì)中的溶出量比在其他三個介質(zhì)中的溶出量少。10分鐘時，在水介質(zhì)中的溶出量比在其他三個介質(zhì)中的溶出量多。30分鐘時，四種介質(zhì)中的溶出量全部達(dá)到85%以上

6 討 論

鹽酸索他洛爾片按BCS分類屬I類，它的溶出受PH影響不大，溶出檢查結(jié)果可見A廠和B鹽酸索他洛爾片溶出度在水、PH1.2鹽酸緩沖溶液、PH4.5磷酸鹽緩沖液和PH6.8磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中均符合2015版中國藥典溶出度的判定標(biāo)準(zhǔn)，30 min溶出量達(dá)80%以上，但在4種溶出介質(zhì)中只有A廠01190301在4種介質(zhì)中全部15 min以內(nèi)溶出量達(dá)到85%，其溶出曲線與參比制劑可判為相似。其余都存在差異。雖然15 min內(nèi)有差異，但在30 min以后差異不大，總體不影響生物利用度。

為避免同一種藥物在不同廠家，甚至同一廠家不同批號，藥物制劑溶出曲線出現(xiàn)差異，而影響藥物的生物有效性和藥物療效，對藥物制劑進(jìn)行體外溶出度的一致性評價就非常有必要，根據(jù)鹽酸索他洛爾按BCS分類，可制造一個不受PH影響的優(yōu)良制劑。讓藥物的吸收釋放不受溶出環(huán)境影響，并很好發(fā)揮療效。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前國內(nèi)生產(chǎn)鹽酸索他洛爾片的廠家已達(dá)15個之多，16個批準(zhǔn)文號。各個廠家所采用的原料及處方和生產(chǎn)工藝也不盡相同，所以這些藥物制劑內(nèi)在質(zhì)量有可能存在差異。影響溶出度的主要因素主要處方和工藝，可以建議企業(yè)注意原料質(zhì)量的選取，改善處方，提高制劑工藝。對于處方輔料，要明確特性，優(yōu)化種類與用量；控制參數(shù)與步驟。要各方面綜合考慮、平衡取舍。提高質(zhì)量控制手段，使不同廠家生產(chǎn)的藥品，在不同人群中具有相同的體外生物等效性。制造出和原研藥物一致的制劑，為用藥者提供安全有效的優(yōu)良制劑。