陳顯俠 余炳前 鄭佳媛 牛桃香 李一凡 駱志成

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院皮膚科，甘肅蘭州,730030

大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(bullous systemic lupus erythematosus，BSLE)是一種罕見(jiàn)的自身免疫性水皰性疾病，其發(fā)病率為0.2/106～0.5/106[1]， 常好發(fā)于20～40歲的中年女性。現(xiàn)報(bào)道2例典型的大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

臨床資料例1，女，36歲。因“軀干、四肢紅斑、水皰伴癢半年”于2019年6月20日入院。患者半年前無(wú)明顯誘因軀干、四肢散在紅斑，部分有水皰，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診療不詳，皮損反復(fù)發(fā)作，日曬后加重。半月前日曬后皮損加重，自覺(jué)瘙癢明顯，伴口腔潰瘍、脫發(fā)、雙手指關(guān)節(jié)痛，否認(rèn)雷諾現(xiàn)象。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查“ds-DNA抗體弱陽(yáng)性、抗核抗體弱陽(yáng)性、抗Sm抗體陽(yáng)性、抗SSA抗體陽(yáng)性、抗1- SNRNP抗體陽(yáng)性；補(bǔ)體C3、C4降低；血沉40 mm/h；皮膚組織病理檢查：表皮角化不全，有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，基底細(xì)胞液化變性，真皮淺層見(jiàn)薄層均質(zhì)化黏蛋白沉滯(圖1)；直接免疫熒光檢査：IgA、lgG、C3呈線狀沉積于基底膜帶(圖2，3)，診斷為“皰疹樣皮炎”，給予“甲潑尼龍12 mg，日2次”等治療7天，患者上述癥狀未見(jiàn)明顯改善，遂住院治療。既往否認(rèn)傳染病史、藥物食物過(guò)敏史；家族中無(wú)類似疾病史。體檢：生命體征平穩(wěn)，心肺腹未査及明顯異常，軀干、四肢可見(jiàn)散在及密集分布的大小不一、形狀不規(guī)則的紅斑，其上可見(jiàn)結(jié)痂，部分紅斑上可見(jiàn)綠豆至蠶豆大水皰，皰壁厚，皰液澄清，尼氏征陰性，部分水皰破潰，可見(jiàn)糜爛面(圖4)；雙手指間關(guān)節(jié)輕壓痛，無(wú)腫脹；口腔黏膜未見(jiàn)損害。入院后輔助檢査：血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.75×109/L，中性粒細(xì)胞比率0.80，淋巴細(xì)胞比率0.15，嗜酸性粒細(xì)胞比率0.00，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.96×1012/L,血紅蛋白124 g/L,血小板222×109/L；補(bǔ)體C3 0.48(0.60～1.60)g/L；抗核抗體陽(yáng)性1∶320；抗Sm抗體陽(yáng)性；抗SS-A抗體陽(yáng)性；胸部CT：雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)增大；心臟彩超：心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見(jiàn)異常，左室功能正常，肺動(dòng)脈壓正常范圍，二尖瓣反流(輕度)、三尖瓣反流(輕度)；余檢查結(jié)果無(wú)明顯異常。診斷：BSLE。給予甲潑尼龍40 mg/d靜滴；硫酸羥氯喹片0.2g，日2次；鹵米松軟膏、復(fù)方多黏菌素軟膏外用等治療11天，患者無(wú)新出皮損，紅斑顏色較前明顯變淡，水皰干涸結(jié)痂，瘙癢明顯緩解，出院后隨訪，至今病情平穩(wěn)無(wú)復(fù)發(fā)。

例2，女，19歲。因“全身出紅斑、水皰伴癢痛2個(gè)月”于2019年6月25日入院?；颊?個(gè)月前無(wú)明顯誘因舌體出單個(gè)米粒大水皰，未予重視，后水皰破潰形成糜爛面，且面部、軀干、四肢逐漸出現(xiàn)散在紅斑、水皰，自覺(jué)癢痛，伴口腔潰瘍、脫發(fā)、間斷發(fā)熱(體溫未測(cè))、關(guān)節(jié)腫痛、口干、眼干等癥狀，否認(rèn)雷諾現(xiàn)象、光敏感。在外院就診，皮膚組織病理檢查：表皮下水皰，真皮乳頭部顯著炎細(xì)胞浸潤(rùn)，中性粒細(xì)胞灶性聚集(圖5)；直接免疫熒光檢查：基底膜帶IgG、IgA、C3呈帶狀沉積(圖6、7)，診斷為“大皰性類天皰瘡？大皰性紅斑狼瘡？線狀I(lǐng)gA大皰性皮??？”，給予“醋酸潑尼松25 mg日1次”等治療5天，療效欠佳，遂住院治療。既往否認(rèn)傳染病史、藥物食物過(guò)敏史；家族中無(wú)類似疾病史。體檢：生命體征平穩(wěn)，心肺腹未查及明顯異常，額部、軀干、四肢可見(jiàn)散在分布的大小不一、形狀不規(guī)則的紅斑，部分上有水皰，皰壁緊張，尼氏征陰性，部分水皰沿紅斑邊緣呈環(huán)形排列(圖8)；口腔黏膜未見(jiàn)損害。入院后輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.9×109/L，中性粒細(xì)胞比率0.48，血紅蛋白99 g/L；糞常規(guī)：隱血試驗(yàn)陽(yáng)性；24 h尿蛋白定量0.22 g/24h(0～0.15)；抗核抗體陽(yáng)性1∶320；抗SS-A抗體陽(yáng)性、抗SS-B抗體陽(yáng)性、Ro-52抗體陽(yáng)性；腹部B超示：脾大、脾靜脈增寬，肝膽、胰、雙腎未見(jiàn)異常；余檢查未見(jiàn)異常。診斷：BSLE。給予醋酸潑尼松片20 mg日2次；鹵米松軟膏、復(fù)方多粘菌素軟膏外用等治療5天，原水皰大部分干涸，右手有一個(gè)新出水皰，激素加量為醋酸潑尼松片25 mg日2次；并聯(lián)用硫酸羥氯喹片0.2 g日2次治療，出院后隨訪，至今病情平穩(wěn)無(wú)復(fù)發(fā)。

圖1表皮角化不全，有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，基底細(xì)胞液化變性，真皮淺層見(jiàn)薄層均質(zhì)化黏蛋白沉滯(HE，×200)圖2、3IgA、lgG、C3呈線狀沉積于基底膜帶(免疫熒光，×200)圖4左上肢紅斑、水皰，皰液澄清，尼氏征陰性圖5表皮下水皰，真皮乳頭部中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)(HE，×200)圖6、7IgA、lgG、C3呈帶狀沉積于基底膜帶(免疫熒光，×400)圖8雙足紅斑、水皰，尼氏征陰性

討論BSLE是發(fā)生在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者的獲得性表皮下水皰性疾病，臨床罕見(jiàn)，僅占SLE發(fā)病率的0.4%[2]。SLE患者中有75%會(huì)出現(xiàn)皮膚損害，其中極少數(shù)會(huì)出現(xiàn)大皰性皮損，但并非所有伴大皰性皮損的SLE均稱為BSLE。通常SLE的水皰和大皰可出現(xiàn)在以下三種情況：①界面空泡性皮炎；②SLE合并其他自身免疫性水皰性疾病(如大皰性類天皰瘡)；③與VII型膠原蛋白抗體相關(guān)的自身免疫性水皰性疾病，最后一種情況是BSLE[3,4]。BSLE大皰性皮損可發(fā)生于SLE病程的任何階段，而且，它的出現(xiàn)一般與病情活動(dòng)度和內(nèi)臟損害有關(guān)，可合并嚴(yán)重的腎臟損害或神經(jīng)系統(tǒng)受累[3,5]。

1993年Gammon等[6]總結(jié)了BSLE診斷要點(diǎn)，而Yell等[7]1995年進(jìn)一步修改了此診斷標(biāo)準(zhǔn),建議符合以下3項(xiàng)條件即可診斷為BSLE：①符合SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)； ②并發(fā)表皮下水皰或大皰；③DIF或IIF檢查發(fā)現(xiàn) IgG 和(或)IgM、IgA沉積或結(jié)合于BMZ。由于BSLE臨床罕見(jiàn)，容易誤診，其主要與SLE合并原發(fā)性水皰性疾病，如大皰性類天皰瘡(BP)、線狀I(lǐng)gA大皰性皮病(LABD)、皰疹樣皮炎(DH)、獲得性大皰性表皮松解癥(EBA)等相鑒別。組織病理方面，BSLE表現(xiàn)為表皮下水皰，伴大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，真皮淺層大量黏蛋白沉積，相比之下，DH和LABD除了有中性粒細(xì)胞外，還有嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，而BP患者炎性細(xì)胞以嗜酸粒細(xì)胞為主，EBA則缺少炎性細(xì)胞。免疫病理

方面，根據(jù)免疫蛋白類型、濃度及沉積部位可相互區(qū)分，例如：BSLE幾乎所有類型的免疫球蛋白均在基底膜帶呈顆粒狀或線狀沉積，EBA患者IgA和IgM數(shù)量較BSLE少，BP僅存在IgG和C3蛋白沉積，LABD為IgA呈線狀沉積，DH患者的IgA呈顆粒狀沉積于真皮乳頭。除此之外，ELISA法檢測(cè)血清中VII型膠原蛋白抗體及對(duì)IgG抗體行亞組分析，這項(xiàng)新型檢測(cè)法對(duì)BSLE的診斷及鑒別診斷也具有積極的指導(dǎo)作用[8]。

BSLE的治療上，由于其臨床表現(xiàn)的特殊性，目前尚未發(fā)現(xiàn)其特效治療。傳統(tǒng)治療SLE的糖皮質(zhì)激素僅對(duì)少數(shù)BSLE患者有效,而使用氨苯砜治療(2 mg/kg·d)的患者大多數(shù)都能取得很好的療效，甚至較小的劑量(25～50 mg)都會(huì)有明顯的治療效果，但也不能忽視其帶來(lái)的毒性作用。除此之外，甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑也對(duì)BSLE的治療有一定效果[8,9]。近年來(lái)，越來(lái)越多研究表明生物制劑，尤其利妥昔單抗，其作為CD20嵌合單克隆抗體，可降低BSLE患者VII型膠原蛋白抗體的濃度，從而對(duì)難治性BSLE具有顯著療效，這有望成為日后研究BSLE治療的重點(diǎn)[10,11]。

本報(bào)道中的兩例患者均符合SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合皮損特點(diǎn)、組織病理及免疫病理可明確診斷為BSLE，只因條件有限，無(wú)法完善BP180、BP230、VII型膠原抗體等檢查。由于BSLE臨床罕見(jiàn)，例1曾被誤診為皰疹樣皮炎，例2入院時(shí)初步診斷為線狀I(lǐng)gA大皰性皮病，完善自身抗體后明確診斷為BSLE，因此對(duì)于發(fā)生在中青年女性的大皰性疾病，應(yīng)該積極完善自身抗體、免疫球蛋白等相關(guān)檢查。