李錦梧 胡珊 劉雁云 許海

[摘要] 目的 觀察替吉奧、順鉑聯(lián)合多西他賽協(xié)同治療宮頸癌的臨床效果，初步探討其可能的起效機制。 方法 選擇2017年6月～2019年1月湖北省武漢市協(xié)和醫(yī)院收治的宮頸癌患者112例為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組56例。對照組給予替吉奧聯(lián)合順鉑治療，觀察組在對照組基礎上加用多西他賽，比較兩組的臨床療效，血清腫瘤標志物、Th1/Th2細胞因子含量、免疫功能水平變化，記錄用藥過程的不良反應。結果 觀察組疾病控制率、客觀緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。治療后兩組癌胚抗原、糖類抗原19-9（CA19-9）、CA125、鱗狀上皮細胞癌抗原水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P < 0.05）。治療后觀察組γ干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-2（IL-2）水平高于治療前，IL-4、IL-6、IL-10水平低于治療前;觀察組IFN-γ、TNF-α、IL-2水平高于對照組，IL-4、IL-6、IL-10水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P < 0.05）。兩組治療過程中不良反應發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。結論 多西他賽、替吉奧聯(lián)合順鉑治療宮頸癌的臨床效果確切，可降低血清腫瘤標志物水平，糾正Th1/Th2細胞免疫失衡狀態(tài)，且減少不良反應，值得進行臨床推廣。

[關鍵詞] 宮頸癌;多西他賽;替吉奧;順鉑;血清腫瘤標志物;Th1/Th2細胞因子

[中圖分類號] R737.33? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）05（b）-0094-05

Clinical effect of Tigapine and Cisplatin combined with Docetaxel in the treatment of cervical cancer

LI Jinwu1? ?HU Shan2? ?LIU Yanyun3? ?XU Hai3

1.Department of Pharmacy， Huanggang Maternal and Child Health Hospital， Hubei Province， Huanggang? ?430080， China; 2.Department of Gynecology and Obstetrics， Wuhan Union Hospital， Hubei Province， Wuhan? ?430022， China; 3.School of Basic Medicine of Hubei University of Traditional Chinese Medicine， Hubei Province， Wuhan? ?430070， China

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of Tigapine， Cisplatin and Docetaxel in the treatment of cervical cancer and to explore the possible mechanism of action. Methods From June 2017 to January 2019， 112 cases with cervical cancer who admitted to Wuhan Union Hospital of Hubei Province were selected. According to random number table method， they were divided into control group and observation group， with 56 cases in each group. Control group was treated with Tigapine combined with Cisplatin and observation group was treated with Docetaxel on the basis of control group. The clinical efficacy of the two groups， and changes in serum tumor markers， Th1/Th2 cytokine content and immune function level was compared the adverse reactions during medication was recorded. Results The disease control rate and the objective remission rate of observation group were higher than those of control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the levels of carcino-embryonic antigen， carbohydrate antigen 19-9 （CA19-9）， CA125 and squamous cell carcinoma antigen in two groups were lower than those before treatment， and observation group was lower than control group， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. After treatment， the levels of γ interferon （IFN-γ）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and interleukin-2 （IL-2） in observation group were higher than those before treatment， and the levels of IL-4， IL-6 and IL-10 were lower than those before treatment; and the levels of IFN-γ， TNF-α and IL-2 in observation group were higher than those in control group， and the levels of IL-4， IL-6， and IL-10 in observation group were lower than those in control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. The incidence of adverse reactions during treatment in two groups was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion The clinical effect of Docetaxel and Tigapine combined with Cisplatin in the treatment of advanced cervical cancer is definite， which is conducive to reducing the level of serum tumor markers， correcting the immune imbalance of Th1/Th2 cells and reducing adverse reactions， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Cervical cancer; Docetaxel; Tigapine; Cisplatin; Serum tumor markers; Th1/Th2 cytokines

宮頸癌是女性常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，早期癥狀不明顯。目前，高危型人乳頭瘤病毒（HPV）感染刺激下產生宮頸上皮內瘤變惡化被認為是宮頸癌發(fā)病的最重要危險因素[1-2]。基礎研究顯示，宮頸癌患者Th1/Th2失衡可誘導癌細胞轉移和局部宮旁組織浸潤，誘發(fā)患者病情惡化[3-4]。因此，積極探索有效治療方案以糾正Th1/Th2免疫失衡成為改善患者預后、延長生存時間的新靶點。早期宮頸癌患者的臨床治療以系統(tǒng)放化療為主，順鉑是常用的細胞非特異性藥物，雖有廣譜的抗腫瘤效果，但并發(fā)癥較多，用藥安全性值得商榷[5]。多西他賽和替吉奧是近年來臨床廣泛應用的新型化療藥物，研究顯示[6]，兩者雖可在一定程度上傷及正常組織及細胞，但聯(lián)合治療可增加并發(fā)癥的發(fā)生率，且抑癌效果并不理想。可見，臨床上對于多西他賽和替吉奧協(xié)同用藥的效果和安全性研究結果尚有爭議。鑒于此，本研究以Th1/Th2型細胞因子含量變化為切入點，觀察以順鉑為核心，與多西他賽、替吉奧協(xié)同治療宮頸癌的臨床效果，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年6月～2019年1月湖北省武漢市協(xié)和醫(yī)院收治的宮頸癌患者112例為研究對象。納入標準：①患者生命體征較好，心電圖正常，經(jīng)病理學檢查確診;②符合《婦產科》[7]中宮頸癌的診斷標準;③患者意識清晰、認知正常，可配合進行相關檢查;④預計生存期超過6個月;⑤患者自愿參與研究并簽署知情同意書。排除標準：①有放化療和相關手術治療史者;②妊娠或哺乳期者;③合并全身性重度感染性疾病、免疫缺陷性疾病、凝血功能、內分泌系統(tǒng)疾者;④合并嚴重臟腑器質性病變、其他類型惡性腫瘤者;⑤有藥物禁忌證者;⑥合并有其他生殖系統(tǒng)疾病者;⑦宮頸轉移性癌者。

按照隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，每組56例。對照組，年齡35～65歲，平均（50.72±4.33）歲;病程2～15年，平均（6.32±0.45）年;病理類型：鱗癌26例，腺癌10例，腺鱗癌20例。觀察組，年齡35～65歲，平均（51.04±5.02）歲;病程2～15年，平均（6.41±0.38）年;病理類型：鱗癌25例，腺癌12例，腺鱗癌19例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)湖北省武漢市協(xié)和醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

對照組給予替吉奧聯(lián)合順鉑治療，每個療程第1～14天口服替吉奧膠囊（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格20 mg/粒，生產批號：20180215），劑量60 mg/m2， 2次/d;每個療程第1～3天給予順鉑[齊魯制藥（海南）有限公司，生產批號：20180623]靜脈滴注，60 mg/m2， 1次/d，21 d為1個治療療程，連續(xù)治療2個療程。

觀察組在對照組基礎上于每個療程第1天加用多西他賽（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，生產批號：20170322）靜脈滴注，劑量為75 mg/m2，60 min內滴注完畢，替吉奧聯(lián)合順鉑用藥同對照組。21 d為1個治療療程，連續(xù)治療2個療程。

1.3 觀察指標

①治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）、CA125、鱗狀上皮細胞癌抗原（SCCA）水平。②治療前后采用ELISA測定外周血中Th1類細胞因子γ干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-2（IL-2）及Th2類細胞因子IL-4、IL-6、IL-10水平，試劑盒購自上海繼錦化學科技有限公司，生產批號：HZ20170 328，操作嚴格按照說明書進行。③記錄兩組治療過程中不良反應的發(fā)生情況，如血小板減少、白細胞減少、貧血、惡心嘔吐、脫發(fā)、中性粒細胞減少、肝腎功能損害等。

1.4 療效評價標準

完全緩解（CR）：癥狀消失，腫瘤標志物恢復正常水平，無新病灶產生，維持超過1個月;部分緩解（PR）：癥狀改善，腫瘤最大徑減少超過50%，維持超過1個月;穩(wěn)定（SD）：癥狀控制，腫瘤最大徑縮小不超過50%，或擴大不超過25%;進展（PD）：腫瘤最大徑擴大超過25%，或出現(xiàn)新病灶[8]。疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%;客觀緩解率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組的疾病控制率、客觀緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組血清腫瘤標志物比較

治療前兩組血清腫瘤標志物比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療后兩組CEA、CA19-9、CA125、SCCA水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組外周血Th1/Th2型細胞因子含量比較

治療前兩組外周血Th1/Th2型細胞因子含量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療后兩組血清中IFN-γ、TNF-α、IL-2水平高于治療前，IL-4、IL-6、IL-10水平低于治療前;觀察組IFN-γ、TNF-α、IL-2水平高于對照組，IL-4、IL-6、IL-10水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況

兩組治療過程中不良反應發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表4。

3 討論

宮頸癌是臨床常見的婦科惡性腫瘤之一。臨床研究認為，高危型HPV感染、過早性生活、多次人工流產均可促進宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展[9-10]。目前，雖然我國宮頸癌的早期篩查水平明顯提高，但早期患者容易發(fā)生淋巴結血行轉移，故遠期預后仍較差[11]。藥物放化療是宮頸癌患者的標準治療方案。順鉑可通過與腫瘤細胞DNA結合，破壞DNA功能，抑制腫瘤細胞的有絲分裂過程，從而抑制腫瘤細胞增殖，促進凋亡。雖然其可延緩病灶進展，但存在毒性作用，易削弱患者耐受度[12]。研究顯示[13]，以順鉑為核心的多種藥物聯(lián)合化療方案在促進腫瘤細胞凋亡、降低腫瘤復發(fā)率、延長生存期、降低毒副作用等方面能發(fā)揮更好的效果。

替吉奧膠囊是一種新型的氟尿嘧啶衍生物口服制劑，含有吉美嘧啶、奧替拉西甲、替加氟等多種藥物成分，替加氟進入機體后代謝轉變?yōu)榉蜞奏ぐl(fā)揮抗腫瘤作用，具有生物利用率高、口服方便、毒性較小的優(yōu)點，適合腫瘤的二線治療[14]。多西他賽是紫杉醇的一種衍生物，具有促進微血管聚合、破壞微觀結構的作用，可干擾細胞周期微血管蛋白的解聚、細胞分裂，從而抑制細胞的新陳代謝，還可通過干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網(wǎng)絡而起抗腫瘤作用，對宮頸癌、晚期乳腺癌等均具有較好的療效[15]。本研究結果顯示，觀察組腫瘤客觀緩解率、疾病控制率明顯高于對照組（P < 0.05），血清腫瘤標志物水平低于對照組（P < 0.05）。提示多西他賽、替吉奧聯(lián)合順鉑治療宮頸癌效果更好，可延緩病灶進展。本研究結果顯示，觀察組血小板減少、白細胞減少、貧血、惡心嘔吐、脫發(fā)、中性粒細胞減少、肝腎功能損害等發(fā)生率低于對照組（P < 0.05），提示三者協(xié)同治療不良反應相對較輕，具有更好的增效減毒作用。

臨床研究認為，宮頸癌患者體內細胞免疫功能較低，T細胞亞群紊亂與宮頸癌分期具有高度的相關性[16]。研究發(fā)現(xiàn)[17]，輔助性T淋巴細胞（Th）可分泌多種淋巴因子，Th1、Th2分泌的細胞炎性因子可以誘導巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞等浸潤，加劇宮頸上皮細胞的損傷，促進宮頸上皮正常細胞的癌變，在惡性腫瘤的發(fā)病過程中具有重要的調控作用。季菲等[18]研究結果顯示，宮頸癌患者Th1/Th2比例異常，Th1分泌的IFN-γ、IL-2水平下降，Th2分泌的IL-4水平上升，與宮頸癌的病變關系密切，與本研究結果一致。正常情況下，Th1/Th2細胞因子處于動態(tài)平衡，共同維持機體免疫。Th1細胞主要分泌IFN-γ、TNF-α、IL-2介導細胞免疫，發(fā)揮免疫防御作用[19];而Th2細胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-10介導體液免疫。當Th1細胞功能較強時，機體的細胞免疫可有效抑制腫瘤細胞的增殖;Th2細胞亞群因子水平上升，則可干擾體內的細胞免疫功能，抗腫瘤能力減弱，使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸[20]。本研究結果顯示，宮頸癌患者血清中Th1細胞因子異常降低，Th2類細胞因子異常升高，提示宮頸癌患者機體處于免疫失衡狀態(tài)，存在Th1/Th2細胞因子失衡，是誘發(fā)腫瘤細胞增長的主要因素，由此推斷，糾正Th1/Th2失衡可以作為宮頸癌臨床診治的重要思路和靶點。加用多西他賽、替吉奧聯(lián)合順鉑協(xié)同治療更利于糾正Th1/Th2細胞因子的失衡狀態(tài)，推斷其可能參與宮頸癌患者機體的免疫應答環(huán)節(jié)，增強患者的細胞免疫功能，提高抗腫瘤增殖的能力，這可能是三者協(xié)同起效的關鍵機制之一。

綜上所述，多西他賽、替吉奧聯(lián)合順鉑治療宮頸癌患者效果明顯，可降低患者血清腫瘤標志物水平，糾正Th1/Th2免疫失衡狀態(tài)，且并不增加不良反應的發(fā)生，有良好的應用前景。

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（收稿日期：2019-11-06? 本文編輯：劉明玉）