葉靜怡， 高 東

目前已知阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive Sleep Apnea，OSA)與發(fā)作性睡病之間關(guān)系密切，遂分享1例以猝倒及日間嗜睡為特征的OSA患者，并探討過度嗜睡型OSA與發(fā)作性睡病之間的相關(guān)性及診療經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料

患者，男，48歲，因“失眠、多夢伴日間嗜睡4 y余”于2019年6月2日就診于我院我科?；颊? y前無明顯誘因出現(xiàn)失眠、多夢伴日間嗜睡癥狀，主要以入睡一般,入睡后睡眠維持困難,多噩夢,易驚醒，上半夜時(shí)出現(xiàn)睡眠癱瘓癥狀，發(fā)作頻繁，早醒，多在凌晨4：00～5：00點(diǎn)醒來，醒后再入睡困難，總睡眠時(shí)間不足6 h，患者日間嗜睡嚴(yán)重，發(fā)病以來出現(xiàn)在日間開車時(shí)、坐車時(shí)、閱讀休息時(shí)出現(xiàn)快速入睡，曾出現(xiàn)兩次開車時(shí)因嗜睡而撞車事故，患者自訴存在情緒波動大，如煩躁、生氣時(shí)出現(xiàn)全身乏力癥狀，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)猝倒癥狀，雙下肢乏力明顯，持續(xù)數(shù)分鐘緩解，上述癥狀1 y內(nèi)發(fā)作數(shù)次。白天精神一般，注意力不能集中，記憶力下降，患者存在睡眠中打鼾，鼾聲大且不規(guī)則，醒后感口干，晨起時(shí)無睡眠恢復(fù)感，小睡后精神可短暫恢復(fù)。輔助檢查：(1)化驗(yàn)結(jié)果:糖化血紅蛋白6.50%，余均未見明顯異常。睡眠監(jiān)測示：符合失眠癥PSG表現(xiàn):睡眠維持障礙，總睡眠時(shí)間(Total time,T time) 411 min,效率64.0%；清醒次數(shù)57；N1：47.5%;N2：22.1%;N3：12.2%;REM 18.2%;AHI 33.4，符合睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(重度、阻塞性70次，混合性10次，中樞性13次，低通氣136次)，重度氧減，最低血氧飽和度91%,多次小睡試驗(yàn)可見平均睡眠潛伏期2.6 min，4次小睡試驗(yàn)中出現(xiàn)3次SOREMPS。(2)睡眠相關(guān)量表(見表1)。目前診斷：(1)睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(重度、阻塞性為主)；(2)糖耐量異常。治療情況：患者入院后予以持續(xù)氣道正壓通氣CPAP輔助通氣，右佐匹克隆3 mg，睡前服用以幫助入睡，未予以中樞興奮劑或其他藥物治療。患者嗜睡癥狀明顯好轉(zhuǎn)，誘發(fā)猝倒癥狀較前改善，夜間睡眠癱瘓發(fā)生頻率明顯減少。

2 討 論

阻塞性睡眠呼吸暫停是一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病，與多種慢性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。臨床上主要以夜間打鼾、憋氣、日間困倦疲乏等癥狀為主，常伴隨高血壓、糖尿病及高脂血癥等慢性疾病及認(rèn)知功能受損[1]。目前，臨床中主要通過呼吸暫停低通氣指數(shù)(Apnea Hypopnea Index，AHI)來評價(jià)OSA嚴(yán)重程度，AHI屬于5～15為輕度OSA；AHI屬于15～30為中度OSA；AHI>30則為重度OSA。目前有大型臨床研究根據(jù)中重度OSA的臨床癥狀，將OSA分為以下4個(gè)亞型：(1)睡眠紊亂型；(2)輕度癥狀型；(3)中度嗜睡型；(4)過度嗜睡型。其中過度嗜睡型患者總體特征為中青年男性多見，AHI指數(shù)一般較高，此類型患者發(fā)生急性心血管事件的概率較未患有OSA人群增加兩倍[2]。而近年關(guān)于OSA患者的磁共振成像研究中發(fā)現(xiàn)OSA患者存在眶額葉皮質(zhì)與背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的灰質(zhì)體積減少及功能連接減低，而杏仁核及海馬存在異常激活，由此可部分解釋OSA患者出現(xiàn)認(rèn)知功能、內(nèi)分泌、心臟功能減退的病理機(jī)制[3]。

發(fā)作性睡病是常見的原發(fā)性中樞性睡眠增多性疾病，人群中患病率為0.07%～0.20%[4]。其核心臨床癥狀為白天無法控制的睡眠和猝倒發(fā)作，臨床分型可分為Ⅰ型即猝倒型;Ⅱ型非猝倒型，其中Ⅰ型占比為85%[5,6]。猝倒是Ⅰ型發(fā)作性睡病患者最具特征的表現(xiàn)，具體為肌張力喪失致患者跌倒或被迫坐下，或眼瞼下垂，面部肌無力為特征表現(xiàn)，多在情緒激動或大笑時(shí)出現(xiàn)，時(shí)間數(shù)秒至數(shù)分鐘不等，發(fā)作時(shí)患者意識清楚。目前基礎(chǔ)研究已發(fā)現(xiàn)下丘腦外側(cè)區(qū)分泌素(hypocretin,Hcrt)神經(jīng)元特異性喪失是Ⅰ型發(fā)作性睡病的核心病理機(jī)制[7]。此神經(jīng)通路與網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)聯(lián)系，向下調(diào)節(jié)延髓相關(guān)運(yùn)動輸出，其免疫反應(yīng)纖維向大腦皮質(zhì)與脊髓廣泛投射[8]。功能磁共振成像(fMRI)研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)作性睡病患者在情感誘發(fā)猝倒時(shí)，內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、杏仁核等腦區(qū)存在異常激活[9]?；A(chǔ)研究中提出并非只有食欲素信號通路障礙才能誘發(fā)猝倒發(fā)作，而中樞膽堿能系統(tǒng)和去甲腎上腺素能系統(tǒng)功能異常也可能會誘發(fā)，由此可知猝倒雖在發(fā)作性睡病中最為多見的，但并非唯一且特異的。

OSA患者臨床診斷需包括臨床癥狀及PSG中AHI分度，而關(guān)于Ⅰ型發(fā)作性睡病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)患者存在日間難以遏制的困倦和睡眠發(fā)作，持續(xù)3 m以上。(2)滿足以下1項(xiàng)或2項(xiàng)條件：①存在猝倒發(fā)作且多次小睡實(shí)驗(yàn)(MSLT)檢查平均睡眠潛伏期≤8 min，SOREMPs出現(xiàn)兩次及以上；②免疫反應(yīng)法檢測腦脊液中Hcrt濃度≤110 pg/ml或小于正常參考值的三分之一[10]。目前由于免疫反應(yīng)法檢測腦脊液Hcrt水平并不能普及，多通過多次小睡實(shí)驗(yàn)診斷發(fā)作性睡病。臨床上已證實(shí)中重度OSA患者中多次小睡實(shí)驗(yàn)(MSLT)存在假陽性，即多次小睡實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)≥兩次的SOREMPS。而假陽性存在的主要原因考慮為OSA疾病選擇性對REM期睡眠剝奪，以及夜間低氧誘發(fā)覺醒，且低氧血癥可導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元和去甲腎上腺素能神經(jīng)元的丟失，進(jìn)而損害促覺醒神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致日間嗜睡癥狀的發(fā)生[11～13]。目前發(fā)作性睡病與OSA共病概率尚不明確，有臨床研究報(bào)道，24.8%的發(fā)作性睡病患者合并 OSA[14]，且兩者臨床癥狀均以日間疲乏嗜睡為主，且多次小睡實(shí)驗(yàn)的假陽性存在，在兩者共病診斷上，易出現(xiàn)漏診或誤診。

表1 經(jīng)治療后患者睡眠相關(guān)量表評定結(jié)果

目前關(guān)于OSA及發(fā)作性睡病的治療方面，OSA的治療除減重、側(cè)臥位睡眠及糾正引起OSA加重的其他病因外，主要通過無創(chuàng)氣道正壓通氣(CPAP)改善夜間缺氧；發(fā)作性睡病主要通過藥物治療控制日間嗜睡癥狀，同時(shí)輔以心理行為治療，如規(guī)律日間小睡、良好的睡眠衛(wèi)生習(xí)慣及心理治療。其中藥物主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，包括莫達(dá)菲尼、哌甲酯及安非他明等及三環(huán)類抗抑郁藥物用以控制猝倒癥狀[5]。也有研究提出目前關(guān)于發(fā)作性睡病與OSA共病的治療上，共患發(fā)作性睡病與OSA的患者，通過CPAP輔助通氣、日間嗜睡癥狀基本不能改善，考慮發(fā)作性睡病患者日間嗜睡主要由于下丘腦外側(cè)區(qū)分泌素特異性神經(jīng)元喪失所致，不能通過改善缺氧情況用以改善此癥狀。由此可見OSA與發(fā)作性睡病在改善癥狀相關(guān)治療上存在明顯差異[1]。

由上可知，本病例患者同時(shí)符合OSA及Ⅰ型發(fā)作性睡病診斷，但僅通過CPAP治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，經(jīng)查閱文獻(xiàn)及個(gè)案報(bào)道[15,16]，考慮到OSA癥狀的多樣性，遂考慮以嗜睡及猝倒為表現(xiàn)形式的OSA。那么為何OSA會存在猝倒發(fā)作？從中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)來說，OSA及猝倒發(fā)作均可累及高級情感中樞(如杏仁核、內(nèi)側(cè)前額葉)。而關(guān)于猝倒發(fā)作的基礎(chǔ)研究已知情感刺激誘發(fā)猝倒的機(jī)制較為復(fù)雜，主要涉及腦干神經(jīng)環(huán)路相關(guān)核團(tuán)的調(diào)節(jié)異常和高級情感中樞(如杏仁核、內(nèi)側(cè)前額葉)的參與。目前推測的作用途徑為：情感刺激誘發(fā)作用于內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)，進(jìn)而刺激杏仁核，再向下抑制腦橋被蓋區(qū)藍(lán)斑核等相關(guān)核團(tuán)，從而向下投射至脊髓運(yùn)動神經(jīng)以抑制其活動，用以完成對肌張力的調(diào)節(jié)[7,8]。而OSA患者缺氧造成多巴胺能神經(jīng)元和去甲腎上腺素能神經(jīng)元的丟失，進(jìn)而損害促覺醒神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，也會出現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)紊亂。最新研究發(fā)現(xiàn)OSA患者腦脊液及血清中Orexin食欲素分泌均存在異常[13]，該研究發(fā)現(xiàn)予以持續(xù)正壓通氣治療不僅能降低夜間覺醒指數(shù)，更能提高血清Orexin-A水平。由上述可知OSA疾病發(fā)展過程中或可能會累及情感刺激誘發(fā)猝倒相關(guān)通路，或存在杏仁核或其他免疫反應(yīng)纖維受累，進(jìn)而出現(xiàn)猝倒發(fā)作癥狀。而且此猝倒癥狀或能通過持續(xù)正壓通氣治療改善，相反發(fā)作性睡病患者通過CPAP治療作用有限。

由此可知中重度OSA患者可能出現(xiàn)類似發(fā)作性睡病癥狀已明確；而關(guān)于兩者共病診斷，目前建議在明確發(fā)作性睡病診斷之前，對中重度OSA患者予以持續(xù)正壓通氣，觀察治療情況后再做診斷。關(guān)于OSA與發(fā)作性睡病的共病診斷目前還沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但由于MSLT的假陽性概率及OSA癥狀的多樣化，除非腦脊液中Orexin明確下降，在診斷發(fā)作性睡病之前應(yīng)充分治療OSA，觀察其治療效果。在不能充分治療OSA的情況下，則需要對OSA及發(fā)作性睡病共病診斷設(shè)定更加嚴(yán)格的診斷閾值。