丘九望，盧翠婷，曾曉華，陳卓佳，劉 韜

(中山大學(xué)腫瘤防治中心藥學(xué)部，華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室，腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心，廣東 廣州 510060)

腫瘤治療方式包括手術(shù)治療、放射治療、藥物化療及免疫治療等，而程序性死亡蛋白1(programmed death-1，PD-1)抑制劑作為免疫治療中的新興代表，表現(xiàn)出卓越療效的同時也伴隨各種不良反應(yīng)，值得重視。我國新上市的納武利尤單抗為PD-1抑制劑中較為安全的代表藥品[1]。本研究嘗試對納武利尤單抗在日間化療中心的應(yīng)用情況進行分析，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，檢索2018年7月至2019年6月中山大學(xué)腫瘤防治中心日間化療中心使用納武利尤單抗的患者。查找患者病案，統(tǒng)計使用納武利尤單抗的治療方案及相關(guān)檢驗數(shù)據(jù)；采用Excel軟件對患者基本情況、醫(yī)囑信息、聯(lián)合用藥方案以及不良反應(yīng)進行統(tǒng)計分析。通過查閱患者病案及分析其檢驗結(jié)果，參考《美國國家癌癥研究所不良事件常用術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn) 4.0》對不良反應(yīng)進行判斷。

2 結(jié)果

2.1 納武利尤單抗患者的基本情況

共179例患者使用納武利尤單抗，男性患者居多(占60.89%)；年齡集中在40～<70歲(占74.30%)；所患疾病主要為肺癌(占32.40%)、肝癌(占22.35%)、宮頸癌(占8.94%)和卵巢癌(占8.38%)；僅13例患者(占7.26%)在使用納武利尤單抗治療前的療效評估時有檢測PD-L1、DNA錯配修復(fù)基因缺失以及組織多肽特異性抗原等表達，見表1。

西江航運干線是珠江水運的主通道，貨運量占珠江干線運輸量的70%。西江航運干線的“通”與“暢”對于珠江內(nèi)河水路運輸?shù)摹胺€(wěn)”與“增”來說至關(guān)重要。為此，珠航局在航道、港口、船閘建設(shè)上狠下功夫，水運基礎(chǔ)設(shè)施不斷完善，使航道通過能力實現(xiàn)了質(zhì)的飛躍，曾經(jīng)“千帆待發(fā)”的堵船場景已經(jīng)躍變?yōu)椤?萬舸爭流”的水運盛況，有力推動了流域經(jīng)濟社會的發(fā)展。

表1 179例使用納武利尤單抗患者的基本情況

2.2 醫(yī)囑的規(guī)范性與輸注時間

179例患者共使用納武利尤單抗480例次。其中，42例次醫(yī)囑納武利尤單抗的藥物濃度<1 mg/ml，經(jīng)與開方醫(yī)師反饋后，部分患者原溶劑用量≤100 ml，維持原醫(yī)囑；另外13例次原溶劑用量>100 ml，建議減少溶劑用量至藥物濃度符合≥1 mg/ml的要求，醫(yī)師采納建議，干預(yù)成功率為30.95%。從患者至日間服務(wù)中心護士站報到，護士將醫(yī)囑發(fā)送給藥房至藥房將調(diào)配后的輸液成品送出的平均時間為50 min，輸注納武利尤單抗的平均時間為33 min；輸注時均采用無菌、無熱源、低蛋白結(jié)合的0.22 μm孔徑輸液管過濾器。

2.3 聯(lián)合用藥方案

納武利尤單抗可采用10 mg/ml直接輸注，也可用0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液稀釋，藥物濃度可低至1 mg/ml。本調(diào)查結(jié)果顯示，納武利尤單抗共使用480例次，其中91.04%(437例次)醫(yī)囑藥物濃度符合要求。從藥房接收到患者醫(yī)囑到將輸液成品送出的時間因受患者報到批次和靜脈藥物配置中心擺藥、校對、配置、審核及打包流程限制，平均所需時間為50 min，而患者輸注藥物的平均時間為33 min，加上額外的運送及簽收時間，整體流程控制在2 h內(nèi)。藥品說明書注明該藥在20～25 ℃光照下可保存8 h，故門診靜脈藥物配置中心為日間化療中心患者調(diào)配該藥的安全性、穩(wěn)定性可得到保障。

表2 患者使用納武利尤單抗治療時的聯(lián)合用藥方案

2.4 納武利尤單抗治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)

納武利尤單抗治療中共收集到不良反應(yīng)203例次(占總用藥480例次的42.29%)，其中3—4級不良反應(yīng)共21例次(占總用藥例次數(shù)的4.38%)，見表3。

基金項目：本文系2017年度甘肅省“十三五”教育規(guī)劃課題（課題立項號：GS[2017]GHB1741）。

3 討論

納武利尤單抗以單獨使用(占47.49%)、聯(lián)合抗血管生成治療(占23.46%)和聯(lián)合藥物化療(占15.64%)為主，見表2。

聯(lián)合用藥方面，抗PD-1治療可以增強對化療的正向免疫調(diào)節(jié)作用，又能抑制化療“雙刃劍”對機體的負向免疫調(diào)節(jié)抑制[10]。故PD-1抑制劑聯(lián)合化療是一種可行的治療方式，如帕博麗珠單抗已被美國批準(zhǔn)用于晚期非鱗非小細胞肺癌的一線治療[11]。PD-1抑制劑聯(lián)合放療在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤的治療中，已觀察到明顯而確切的療效，甚至產(chǎn)生放療遠隔效應(yīng)，生存期顯著延長[12]。PD-1抑制劑與抗血管生成的靶向藥聯(lián)合應(yīng)用也受到越來越多的關(guān)注。首個免疫聯(lián)合抗血管生成治療聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床研究結(jié)果也證實，免疫聯(lián)合抗血管生成治療具有協(xié)同增效作用[13]。但與表皮生長因子受體抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時需謹慎，因為可能增加嚴重不良反應(yīng)如間質(zhì)性肺炎的發(fā)生風(fēng)險[14]。本調(diào)查中，納武利尤單抗以單獨使用(占47.49%)、聯(lián)合抗血管生成治療(占23.46%)和聯(lián)合化療藥(占15.64%)為主；但也有存在少數(shù)聯(lián)合抗表皮生長因子受體治療的情況，并未觀察到嚴重不良反應(yīng)，原因可能為樣本數(shù)較少，且日間化療中心患者病情較穩(wěn)定，對治療耐受性好。另外，基于改善PD-1表達及腫瘤微環(huán)境的聯(lián)合治療越來越受到關(guān)注，如Wolchok等[15]報道，PD-1抑制劑納武利尤單抗聯(lián)合細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4抗體一線治療，蘇氨酸蛋白激酶 V600突變的晚期黑色素瘤患者的3年總生存率為58%。

我國批準(zhǔn)的納武利尤單抗的適應(yīng)證為經(jīng)過系統(tǒng)治療的非小細胞肺癌，而本調(diào)查結(jié)果顯示，約67%的患者存在超藥品說明書適應(yīng)證用藥?！缎滦涂鼓[瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2018年版)》[2]明確，抗腫瘤藥的臨床應(yīng)用需考慮藥物可及性和患者治療價值兩大要素，而特殊情況下抗腫瘤藥使用的采納依據(jù)包括其他國家或地區(qū)藥品說明書中已注明的用法，國際權(quán)威學(xué)協(xié)會或組織發(fā)布的診療規(guī)范、指南，國家級學(xué)協(xié)會發(fā)布的經(jīng)國家衛(wèi)生健康委員會認可的診療規(guī)范、指南。雖然研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗不僅對其他類型的肺癌，而且對肝癌、腎癌及頭頸部腫瘤等都顯示出較好的療效[3-8]，但美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的適應(yīng)證也僅為非小細胞肺癌和黑色素瘤[9]。超藥品說明書用必須有合理的醫(yī)學(xué)證據(jù)支持且經(jīng)醫(yī)院相關(guān)部門批準(zhǔn)備案，并充分尊重患者知情同意權(quán)，同時做好用藥監(jiān)測和跟蹤觀察。在查閱病案過程中發(fā)現(xiàn)，存在部分患者主動要求超適應(yīng)證使用該藥治療，而文獻證據(jù)或許不足時是否選擇該藥仍有待商榷。

我在上蘇教版《小鷹學(xué)飛》（二年級上冊）第一課時時為了讓學(xué)生初步了解課文內(nèi)容，出示了三幅小鷹學(xué)飛圖，引導(dǎo)學(xué)生說：“小鷹共學(xué)了幾次？分別飛到了哪里？對照著插圖，用自己的話來說一說?！币豢磮D，學(xué)生就覺得淺顯易懂，紛紛來了興趣，用最簡單的話語概括了小鷹學(xué)飛的過程：“第一次，小鷹飛到了大樹的上面；第二次，小鷹飛到了大山的上面；第三次，小鷹飛到了白云的下面?！蓖瑫r，學(xué)生借助插圖也清楚了課文小節(jié)間的層次關(guān)系，真可謂一圖多用??！

表3 納武利尤單抗治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)

免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)特別是存在超說明書用藥情況時應(yīng)當(dāng)重點評估，防控風(fēng)險。本調(diào)查中共收集到不良反應(yīng)203例次(占納武利尤單抗總用藥480例次的42.29%)，主要體現(xiàn)為骨髓毒性、甲狀腺功能異常及肝損傷，其中血紅蛋白減少(7.71%)、白細胞減少(4.58%)、中性粒細胞減少(3.33%)、血小板減少(2.50%)、促甲狀腺激素升高(3.96%)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(2.92%)的發(fā)生率較高；3—4級不良反應(yīng)共21例次(占總用藥例次數(shù)的4.38%)，主要為血紅蛋白減少(發(fā)生率為2.29%)。相較于肺癌、肝癌、卵巢癌和宮頸癌不同藥物治療的不良反應(yīng)[16-19]，納武利尤單抗相關(guān)的骨髓毒性、消化道反應(yīng)等發(fā)生率低，安全性更高。但是，免疫相關(guān)性不良反應(yīng)既可發(fā)生于用藥期間，也可發(fā)生于停藥后的數(shù)周至數(shù)月內(nèi)，少數(shù)在治療結(jié)束后1年出現(xiàn)。因此，需要更多、更長觀察期的臨床數(shù)據(jù)來進一步探究其安全性。

總之，納武利尤單抗作為典型的PD-L1抑制劑在腫瘤治療領(lǐng)域取得了突破性進展，諸多治療經(jīng)驗和研究結(jié)果表明其具有良好的臨床療效和安全性，但是仍處于免疫治療的初期，臨床存在不少超藥品說明書用法，需探討最佳的聯(lián)合治療方案，控制相關(guān)不良反應(yīng)，為更多的腫瘤患者帶來獲益。