丁酸鈉對腎草酸鈣結(jié)石大鼠腸道菌群及炎癥因子的影響

崔雅倩， 魏志濤， 曹 月， 張 慧， 李若琳， 王坤杰， 孫 群

(1.四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 生物資源與生態(tài)環(huán)境教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 成都 610064；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科， 成都 610041)

1 引 言

腎結(jié)石是一種泌尿外科常見疾病，按照成分分為草酸鈣結(jié)石、磷酸鹽結(jié)石、尿酸結(jié)石、胱氨酸結(jié)石等，腎草酸鈣結(jié)石是最常見的結(jié)石類型，約占腎結(jié)石總量的60%-90%.目前其他類型的腎結(jié)石成因逐漸明晰，如磷酸銨鎂結(jié)石、碳酸磷灰石的發(fā)生主要與泌尿道菌群紊亂有關(guān)，但腎草酸鈣結(jié)石的成因尚不確定.Miller[1]通過觀察腎結(jié)石病人的腎臟發(fā)現(xiàn)腎乳頭下方有Randall斑塊，斑塊會為腎草酸鈣結(jié)石的生長提供支撐點(diǎn)，因此Randall斑在腎結(jié)石形成中起重要作用.腎臟髓袢局部的炎癥反應(yīng)是Randall斑形成中最可能的使動因素，而腸道菌群及其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸、氧化三甲胺、脂多糖等影響著軀體及器官的炎癥反應(yīng)[2-5]，所以腎草酸鈣結(jié)石的形成可能是機(jī)體發(fā)生炎癥的最終反映之一.

研究表明，腸道菌群與2型糖尿病、肥胖、冠心病、高血壓等代謝性疾病的發(fā)生密切相關(guān)[6]，而2型糖尿病、肥胖、冠心病、高血壓等代謝性疾病患者更容易同時(shí)患有腎草酸鈣結(jié)石[7,8].廣西醫(yī)科大學(xué)團(tuán)隊(duì)[9]發(fā)現(xiàn)，腎草酸鈣結(jié)石患者和健康人的腸道菌群結(jié)構(gòu)存在明顯差異，如腎草酸鈣結(jié)石患者腸道中促炎性細(xì)菌(Megamonas、Phascolarctobacterium、Escherichiacoli、Sutterella)水平顯著升高；劉彧等[10]通過對160例中國腎草酸鈣結(jié)石患者的糞便樣本進(jìn)行測序發(fā)現(xiàn)，患者的Blautia、Lachnospiraceae、Eubacteriumhallii、Faecalibacterium以及細(xì)菌代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸的豐度顯著降低.Tang R[11]也發(fā)現(xiàn)腎草酸鈣結(jié)石患者體內(nèi)腸道菌群多樣性低于正常人.以上研究均提示著腸道菌群與腎草酸鈣結(jié)石的發(fā)生密切相關(guān).李鐸等[12]通過對肥胖人群進(jìn)行飲食干預(yù)，發(fā)現(xiàn)高脂飲食肥胖人群擬桿菌門/厚壁菌門比值、Blautia和Faecalibacterium豐度顯著低于低脂飲食肥胖人群，且高脂飲食肥胖人群血漿中促炎因子TXB2、LTB4、PGE2顯著高于低脂飲食肥胖人群；趙立平等[13]研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群通過提高短鏈脂肪酸含量、強(qiáng)化競爭性抑制，減少病原菌的生長，改善了機(jī)體炎癥及2型糖尿病的發(fā)生；Pedret[14]發(fā)現(xiàn)腸道菌群雙歧桿菌和Akk菌可產(chǎn)生短鏈脂肪酸，與低度炎癥和2型糖尿病的發(fā)生呈負(fù)相關(guān).以上研究表明腸道菌群可以通過改變其結(jié)構(gòu)及代謝產(chǎn)物，改善軀體及器官的炎癥，進(jìn)而緩解代謝性疾病的發(fā)生.所以我們推測腸道菌群可能會影響系統(tǒng)性炎癥及組織器官炎癥，如腎臟、尿道等泌尿系統(tǒng)的炎癥，影響泌尿系統(tǒng)的微生物菌群，進(jìn)一步影響Randall斑的形成，進(jìn)而影響腎草酸鈣結(jié)石的形成.與泌尿系統(tǒng)菌群相比，腸道菌群的調(diào)控相對容易，這樣可以發(fā)現(xiàn)影響腸道菌群的食物或藥品或益生元等，間接影響草酸鈣結(jié)石形成，從而可進(jìn)一步開發(fā)相應(yīng)的預(yù)防或治療的藥物和益生菌，故本研究重點(diǎn)探討大鼠腎草酸鈣結(jié)石的形成與腸道菌群的關(guān)系.丁酸鈉[15]作為腸道菌群的主要代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸的一種鈉鹽，目前作為一種制劑應(yīng)用于養(yǎng)殖業(yè)飼料中，可以改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，改善腸上皮細(xì)胞緊密連接功能，修復(fù)腸屏障功能，對維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)有重要的作用.此外，丁酸鈉還可以通過激活GPR受體[16]、減少脂多糖受體TLR4[17]，以調(diào)節(jié)IL-1β、IL-6、NF-κB p50等炎癥因子的表達(dá)，從而抑制機(jī)體炎癥的發(fā)生，進(jìn)而可能影響與炎癥發(fā)生相關(guān)的腎草酸鈣結(jié)石的形成.本實(shí)驗(yàn)前期通過對腎草酸鈣結(jié)石大鼠灌胃植物乳桿菌(實(shí)驗(yàn)室篩選出的菌株，產(chǎn)丁酸能力強(qiáng))，發(fā)現(xiàn)大鼠腎草酸鈣結(jié)石成石率有所降低，且大鼠腸道內(nèi)的丁酸含量顯著增加，大鼠腸道內(nèi)產(chǎn)短鏈脂肪酸及與炎癥相關(guān)的細(xì)菌豐度有所變化，經(jīng)換算后植物乳桿菌影響腸道菌群產(chǎn)生丁酸的含量為0.5 g/kg/d.丁酸在體內(nèi)是一種半衰期短、代謝快的物質(zhì)，本團(tuán)隊(duì)中劉彧等人前期通過不同劑量的丁酸鈉灌胃腎草酸鈣結(jié)石大鼠的預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大鼠在丁酸鈉灌胃量為0.5 g/kg/d時(shí)死亡率為0.

為了探索作為乳桿菌產(chǎn)物的丁酸單獨(dú)是否對腎草酸鈣結(jié)石的形成有影響，結(jié)合前期預(yù)實(shí)驗(yàn)及參考文獻(xiàn)[18]，本研究通過乙二醇誘導(dǎo)大鼠腎草酸鈣結(jié)石模型，同時(shí)給予丁酸鈉干預(yù)(0.5 g/kg/d，每天一次)，觀察大鼠腎草酸鈣結(jié)石數(shù)量、腸道菌群特定菌屬數(shù)量及炎癥相關(guān)因子的表達(dá)量的變化，初步探索丁酸鈉干預(yù)大鼠腎草酸鈣結(jié)石形成的可能機(jī)制.

2 材料與方法

2.1 材 料

2.1.1 主要材料與試劑 丁酸鈉，乙二醇，4%中性甲醛固定液，乙醇，蘇木精，伊紅，OMEGA糞便DNA提取試劑盒，天漠RNA提取試劑盒，Prime Script RT reagent Kit With gDNA(Takara).

2.1.2 儀器與設(shè)備 Bio-rad CFX connect 熒光定量PCR儀，美國Bio-Rad公司；BA400Digital數(shù)碼三目攝像顯微鏡，麥克奧迪實(shí)業(yè)集團(tuán)有限公司.

2.2 實(shí)驗(yàn)方法

2.2.1 動物實(shí)驗(yàn) 8周齡SPF級SD雄性大鼠24只，購于四川省成都達(dá)碩生物科技有限公司，許可證號SCXK(川)2015-030，養(yǎng)于SPF級動物房，溫度保持在25 ℃左右，濕度保持在60%，光照時(shí)間10～12 h.待大鼠適應(yīng)環(huán)境后，將其隨機(jī)分為對照組、腎草酸鈣結(jié)石組、丁酸鈉組，每組8只.所有大鼠均繼續(xù)飼養(yǎng)無菌基礎(chǔ)飼料，對照組自由飲水30 mL/d；腎草酸鈣結(jié)石組自由飲水20 mL/d，每天上午固定時(shí)間灌胃1%乙二醇10 mL/d；丁酸鈉組自由飲水19 mL/d，每天上午固定時(shí)間灌胃1%乙二醇10 mL/d及丁酸鈉0.5 g/kg/d(0.5 g丁酸鈉溶于0.95 mL生理鹽水中)[18]，每天灌胃一次，4 w后將大鼠處死，解剖取雙腎、脾臟、肝臟、胸腺、結(jié)腸及盲腸內(nèi)容物，稱重，用液氮迅速冷卻后保存于-80 ℃；并及時(shí)用4%中性甲醛固定液固定腎組織，以便及時(shí)觀察.

2.2.2 腎組織切片制作及觀察 固定組織經(jīng)脫水、修剪、包埋、切片、染色、封片等，最后鏡檢，進(jìn)行圖像采集.每張切片先于40倍下觀察全部腎臟組織，觀察大體病變，選擇要觀察的區(qū)域采集100倍圖片，觀察具體病變.

2.2.3 特定菌屬的qPCR檢測 培養(yǎng)E.coli、Bacteroidesfragilis、Bifidobacterium、Faecalibacteriumprausnitzii、Lactobacillus、Roseburiaspp.、Enterococcusfaecalis，10倍梯度稀釋，獲得系列菌落數(shù)，提取細(xì)菌DNA，以此為模板進(jìn)行qPCR.以qPCR反應(yīng)的Ct值為縱坐標(biāo)，菌落數(shù)的對數(shù)作為橫坐標(biāo)，構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)曲線.依照糞便DNA提取試劑盒方法提取盲腸內(nèi)容物總DNA，-20 ℃保存，以便進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量檢測.各菌屬的擴(kuò)增引物如表1所示.根據(jù)各菌屬的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算菌落數(shù).

表1 特定菌屬qPCR擴(kuò)增引物

2.2.4 炎癥相關(guān)因子表達(dá) 提取結(jié)腸組織總RNA，反轉(zhuǎn)錄成cDNA，進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量檢測，確定炎癥相關(guān)因子TLR4、IL-1β、NF-κB p50的mRNA相對表達(dá)量.炎癥相關(guān)因子的擴(kuò)增引物如表2所示[19,20].用2-△△Ct法計(jì)算每個炎癥因子相對于內(nèi)參基因β-actin的mRNA相對表達(dá)量.

表2 炎癥相關(guān)因子qPCR引物序列

2.2.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)平均值、標(biāo)準(zhǔn)誤差的計(jì)算和統(tǒng)計(jì)分析，P< 0.05為具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

3 結(jié)果與分析

3.1 大鼠體重及臟器指數(shù)變化情況

大鼠適應(yīng)環(huán)境后開始進(jìn)行分組喂養(yǎng)，每周進(jìn)行體重稱量記錄.大鼠解剖后取雙腎、脾臟、肝臟和胸腺，稱重，各組大鼠體重及臟器重量指數(shù)如表3所示.

表3 灌胃4周各組大鼠體重及臟器指數(shù)(x±SD)

注：不同字母上標(biāo)代表顯著性差異(P< 0.05)

灌胃前3 w各組大鼠體重?zé)o明顯差異，總體呈上升趨勢；第4 w對照組大鼠體重依然保持上升趨勢，相較于對照組，腎草酸鈣結(jié)石組與丁酸鈉組大鼠體重顯著降低(P< 0.05)，丁酸鈉組的體重略高于腎草酸鈣結(jié)石組，但無顯著性差異(P> 0.05).結(jié)合已有研究表明，乙二醇成石劑的加入對腸粘膜有損傷，可能會使大鼠造成腸炎，進(jìn)而影響大鼠食欲，使體重降低；加入丁酸鈉對大鼠腸道粘膜炎癥有所改善，進(jìn)而影響大鼠體重.各組之間的脾臟、肝臟、胸腺重量無顯著差異，加入乙二醇成石劑造模后，大鼠腎臟有腎草酸鈣結(jié)晶沉淀，增加大鼠腎臟重量，表明造模成功.

3.2 腎組織草酸鈣結(jié)晶沉積情況的觀察和評估

3.2.1 HE染色切片觀察 腎組織HE染色切片在光學(xué)顯微鏡下觀察，對照組皮質(zhì)區(qū)、髓質(zhì)區(qū)、腎乳頭區(qū)均未見草酸鈣結(jié)晶沉積；腎草酸鈣結(jié)石組皮質(zhì)區(qū)和髓質(zhì)區(qū)可見結(jié)晶沉積，部分腎乳頭區(qū)可見結(jié)晶沉積；丁酸鈉組部分皮質(zhì)區(qū)和髓質(zhì)區(qū)可見結(jié)晶沉積，乳頭區(qū)幾乎未見結(jié)晶沉積.

圖1 各組腎組織切片HE染色(×100)A：對照組；B：腎草酸鈣結(jié)石組；C：丁酸鈉組 (結(jié)晶沉積(↑)腎小管擴(kuò)張伴上皮扁平(◇)纖維增生(△))Fig.1 HE staining of kidney tissue sections in each group (×100) A: Control group; B: Renal calcium oxalate stone group; C: Sodium butyrate group

由圖1可知，對照組(1A)腎臟組織被膜較為完整，皮質(zhì)和髓質(zhì)分界較為清晰，未見結(jié)締組織增生及炎性滲出；皮質(zhì)區(qū)腎小球未見毛細(xì)血管基底膜或基質(zhì)增生，無變性、壞死及纖維化；腎曲小管、髓袢及髓質(zhì)內(nèi)集合小管偶見上皮細(xì)胞空泡變性，管腔內(nèi)無細(xì)胞管型或蛋白管型，間質(zhì)內(nèi)無充血及炎細(xì)胞浸潤；髓質(zhì)區(qū)集合管未見細(xì)胞明顯變性壞死.腎草酸鈣結(jié)石組(1B)腎臟組織被膜較為完整，皮質(zhì)和髓質(zhì)分界較為清晰；其中2例標(biāo)本有少量腎小球輕度變性壞死，部分基底膜增厚；7例標(biāo)本存在腎小管不同程度擴(kuò)張，部分伴隨上皮細(xì)胞扁平化，腎小管變性壞死區(qū)域間質(zhì)內(nèi)見少量纖維組織增生，呈纖維細(xì)胞核呈梭形，部分伴有少量炎細(xì)胞浸潤，主要為淋巴細(xì)胞；6例標(biāo)本的腎皮質(zhì)和髓質(zhì)腎小管管腔內(nèi)少量或散在不著色、帶折光性的透明結(jié)晶沉積.表明乙二醇成石劑對腎臟造成損傷，且有成石出現(xiàn)，提示造模成功.丁酸鈉組(1C)腎臟組織被膜完整，皮質(zhì)和髓質(zhì)分界清晰，腎小球結(jié)構(gòu)完整清晰，未見毛細(xì)血管基底增厚及炎性滲出，部分切片有帶折光性的透明結(jié)晶沉積，部分上皮細(xì)胞壞死，少量管腔內(nèi)見細(xì)胞殘片和炎細(xì)胞混合，少量可見細(xì)胞管型；間質(zhì)內(nèi)少量炎細(xì)胞浸潤和纖維組織增生.

3.2.2 腎臟損傷評分統(tǒng)計(jì)結(jié)果 在100倍光鏡下觀察，至少5個視野(腎皮質(zhì)區(qū)域3個視野，腎髓質(zhì)和腎乳頭2個視野)，結(jié)晶數(shù)量判定方法：0pt，無任何結(jié)晶亮點(diǎn)；1pt，有一定散在結(jié)晶亮點(diǎn)；2pts，廣泛散在結(jié)晶亮點(diǎn)，不成堆；3pts，廣泛結(jié)晶亮點(diǎn)成堆或連接成片.記錄每個區(qū)域的結(jié)晶數(shù)量得分，計(jì)算腎臟損傷程度.由表4可知，與腎草酸鈣結(jié)石組相比，丁酸鈉組腎臟損傷評分顯著降低(P< 0.01)，表明丁酸鈉加入可減弱乙二醇對腎組織造成的損傷.

表4 腎臟損傷評分統(tǒng)計(jì)結(jié)果(x±SD)

注：丁酸鈉組與腎草酸鈣結(jié)石組相比，*P< 0.05**P< 0.01.

綜上，腎損傷評分統(tǒng)計(jì)結(jié)果和病理描述可知，腎草酸鈣結(jié)石組病變，造模成功，丁酸鈉組病變減輕，表明丁酸鈉的加入可減少腎草酸鈣結(jié)晶數(shù)量，減緩腎損傷.

3.3 腸道菌群特定菌屬qPCR檢測

通過qPCR分別檢測對照組、腎草酸鈣結(jié)石組及丁酸鈉組大鼠盲腸內(nèi)的總菌、Enterococcus、E.coli、Bacteroidesfragilis、Bifidobacterium、Faecalibacteriumprausnitzii、Lactobacillus、Roseburiaspp .、Bacteroidetes、Firmicutes數(shù)量，以各個菌屬數(shù)量/總菌數(shù)表示各個菌屬相對豐度.結(jié)果表明，三組大鼠盲腸內(nèi)總菌數(shù)無顯著差異(P>0.05).如圖2所示，三組大鼠盲腸內(nèi)容物中Bifidobacterium、Faecalibacteriumprausnitzii、Roseburiaspp.相對豐度無顯著差異(P> 0.05).與腎草酸鈣結(jié)石組相比，丁酸鈉組的Enterococcus相對豐度顯著減少(P< 0.05)，革蘭氏陰性細(xì)菌Bacteroidesfragilis、E.coli相對豐度顯著減少(P< 0.05)，表明N-1可改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，減少革蘭氏陰性細(xì)菌的豐度，進(jìn)而可能會減少其代謝產(chǎn)物脂多糖的產(chǎn)生，減少機(jī)體炎癥的發(fā)生.

圖2 各組大鼠盲腸內(nèi)容物中不同菌屬的相對豐度Fig.2 Relative abundance of different bacterial species in the cecum contents of rats

圖3 各組大鼠TLR4、IL-1β、NF-κB p50的mRNA表達(dá)水平Fig.3 The expression levels of mRNA of TLR4, IL-1β, and NF-κB p50 in rats

3.4 結(jié)腸炎癥相關(guān)因子qPCR檢測

TLR4可以識別革蘭氏陰性菌代謝產(chǎn)物脂多糖(LPS)，并通過TLR4-MyD88-NF-κB或TLR4-MyD88-MAPK等通路激活下游的炎癥因子.如圖3所示，腎草酸鈣結(jié)石組TLR4、IL-1β、NF-κB p50的mRNA表達(dá)量顯著高于對照組(P< 0.05)，表明腎草酸鈣結(jié)石大鼠的結(jié)腸有炎癥發(fā)生；與腎草酸鈣結(jié)石組相比，丁酸鈉組的IL-1β、NF-κB p50的mRNA表達(dá)量顯著降低(P< 0.05)，TLR4的mRNA表達(dá)量降低但無顯著差異(P> 0.05).提示丁酸鈉的加入可能會減少脂多糖的含量，使脂多糖受體TLR4有減少趨勢，進(jìn)而抑制下游促炎因子IL-1β、NF-κB p50的表達(dá)，抑制結(jié)腸組織炎癥的發(fā)生，減少結(jié)腸炎癥因子透過腸屏障循環(huán)入血，緩解機(jī)體及腎臟等器官炎癥的發(fā)生.

4 討 論

腎結(jié)石是泌尿外科常見疾病，目前常用的治療方法是手術(shù)療法，但面對腎結(jié)石的高發(fā)生率和高復(fù)發(fā)率，僅僅依靠腎結(jié)石形成后進(jìn)行手術(shù)治療并不是長久之計(jì)，更關(guān)鍵的是找到干預(yù)腎結(jié)石形成的有效方法.二十世紀(jì)三四十年代，Randall發(fā)現(xiàn)以他名字命名的Randall斑的存在，之后人們開始在腎結(jié)石患者中廣泛的觀察到Randall斑，而Randall斑的形成很大程度受炎癥的影響，人體內(nèi)的腸道菌群又與軀體器官組織的炎癥狀態(tài)緊密相連，其通過影響腸道菌群結(jié)構(gòu)和腸道菌群代謝物影響腸屏障功能及局部、系統(tǒng)性炎癥發(fā)生.所以推測，腎草酸鈣結(jié)石的形成是腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂，系統(tǒng)性炎癥的最終體現(xiàn).丁酸鈉是短鏈脂肪酸的一種鈉鹽，已有研究證明其可調(diào)節(jié)腸道菌群，緩解機(jī)體炎癥.Xu等[15]通過對糖尿病小鼠進(jìn)行丁酸鈉干預(yù)，調(diào)節(jié)了小鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)，改善腸屏障功能，改善糖尿病小鼠的炎癥.Xu J等[21]發(fā)現(xiàn)丁酸鈉可增加初生仔豬腸道菌群多樣性，調(diào)節(jié)IL-6、IL-8、IFN-γ、IL-10、TGF-β、HDAC等炎癥因子，提示口服丁酸鈉有益于初生仔豬的健康.目前腎草酸鈣結(jié)石無有效的臨床干預(yù)手段，鮮少有人研究丁酸鈉對腎草酸鈣結(jié)石形成的影響，故本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用乙二醇造腎草酸鈣結(jié)石大鼠模型，通過觀察丁酸鈉對大鼠腎草酸鈣結(jié)石數(shù)量、腸道菌群及炎癥相關(guān)因子的影響，探索其干預(yù)腎草酸鈣結(jié)石形成的可能機(jī)制.

人體的健康與腸道菌群結(jié)構(gòu)息息相關(guān)，正常情況下有益菌、有害菌和中性菌結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，與宿主、環(huán)境保持動態(tài)平衡[4].機(jī)體發(fā)生病變?nèi)缒I草酸鈣結(jié)石時(shí)，腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂，如革蘭氏陰性細(xì)菌E.coli、Bacteroidesfragilis數(shù)量增多，產(chǎn)生的內(nèi)毒素增多，使腸屏障功能下降，刺激細(xì)胞炎癥因子，誘發(fā)局部或全身炎癥，這一結(jié)果與Soares的研究相似[22].本實(shí)驗(yàn)中丁酸鈉的加入可以減少E.coli、Bacteroidesfragilis含量，同時(shí)減少機(jī)會感染菌Enterococcus的含量，可能會抑制炎癥的發(fā)生.

TLR4是脂多糖受體，是常見的激活炎癥信號通路的蛋白質(zhì)分子.IL-1β、IL-6、NF-κB等是脂多糖刺激TLR4后作出應(yīng)答的主要促炎因子，本實(shí)驗(yàn)中IL-1β、NF-κB p50的mRNA表達(dá)水平在腎草酸鈣結(jié)石組顯著增加(P< 0.05)，在丁酸鈉組顯著下降(P< 0.05).Chen等[16]通過丁酸鈉改善了LPS引起的炎癥反應(yīng)和腸上皮屏障功能障礙，具體是通過減少TLR4的表達(dá)，抑制AKT和NF-κB p65信號通路產(chǎn)生影響，本研究結(jié)果與之相似.

綜上所述，丁酸鈉可減少腎草酸鈣結(jié)石大鼠腸道菌群E.coli、Enterococcus、Bacteroidesfragilis相對豐度，改善腸道菌群失衡；影響結(jié)腸炎癥相關(guān)因子IL-1β、NF-κB p50的mRNA表達(dá)，抑制炎癥的發(fā)生，從而減少腎草酸鈣結(jié)晶數(shù)量.關(guān)于丁酸鈉如何通過大鼠腸道菌群代謝產(chǎn)物影響炎癥發(fā)生，推測與脂多糖、短鏈脂肪酸有關(guān)，有待進(jìn)一步研究.