胡晶晶，童 瑾

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科， 重慶 400010)

自2019年12月中國(guó)湖北省武漢市報(bào)告了由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的2019冠狀病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)[1]以來(lái)，目前已報(bào)道在全球范圍內(nèi)均有流行。SARS-CoV-2為一種新型冠狀病毒，與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)及中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)均屬于冠狀病毒β屬的不同亞型。其中SARS-CoV-2與SARS-CoV基因序列相似性達(dá)79%[3]，且二者都以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)為受體進(jìn)入細(xì)胞[4]。三者臨床表現(xiàn)相似，包括發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難，并伴有肺部磨玻璃影或斑片狀影的影像學(xué)改變。COVID-19潛伏期更長(zhǎng)，傳染性更強(qiáng)，但死亡率低于SARS和MERS[5]。表1將SARS-CoV-2、SARS-CoV及MERS-CoV三者部分基本特征進(jìn)行了比較。

表1 SARS-CoV-2、SARS-CoV及MERS-CoV三者基本特征比較

DPP4(CD26)：二肽基肽酶4.

嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)在2002年底暴發(fā)于中國(guó)廣東省，病原體為SARS-CoV，該病傳染性強(qiáng)、進(jìn)展快，引起一系列遠(yuǎn)期并發(fā)癥，如：肺功能損傷、肺間質(zhì)纖維化、股骨頭缺血性壞死、肝腎功能異常、抑郁、焦慮及生活質(zhì)量下降[6]。

中東呼吸綜合征(MERS)在2012年暴發(fā)于中東地區(qū)，由MERS-CoV引起，死亡率高達(dá)34%。該病進(jìn)展迅速，易伴發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、急性腎功能損傷、感染性休克、多器官功能障礙。遠(yuǎn)期可引起肺功能下降、肺纖維化、腎功能異常、精神心理疾病等并發(fā)癥[7]。

COVID-19臨床表現(xiàn)與SARS和MERS相似，部分患者病程中有急性呼吸窘迫綜合征、休克、肝腎功能損傷等表現(xiàn)。目前COVID-19患者遠(yuǎn)期預(yù)后尚不明確，但由于三者的相似性，本文通過(guò)分析SARS及MERS來(lái)探討COVID-19患者遠(yuǎn)期可能并發(fā)癥，并尋找相應(yīng)對(duì)策。

1 肺功能下降

SARS、MERS及COVID-19主要靶器官均為肺臟及免疫系統(tǒng)[8]。病理要檢查結(jié)果[9]提示，三者肺部病變均表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷及液體滲出，SARS患者多遺留肺纖維化損害，COVID-19肺纖維化不如SARS，但滲出性病變明顯。Hui等[10]研究提示SARS患者出院3個(gè)月后肺活量(vital capacity，VC)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)和一氧化碳彌散量(diffusing capacity for carbon monoxide，DLCO)均有一定程度下降，5.5%患者FVC低于預(yù)計(jì)值的80%，同時(shí)，DLCO下降較其他指標(biāo)更顯著，15.5%患者6個(gè)月后仍有DLCO受損，提示肺功能損傷以彌散功能障礙為主，其次是限制性通氣障礙。另外，ICU患者各階段肺功能下降程度明顯高于普通病房患者。嚴(yán)梅等[11]對(duì)5年內(nèi)46例SARS患者肺功能動(dòng)態(tài)隨訪發(fā)現(xiàn)70%(33例)遠(yuǎn)期肺功能損害，特別是彌散功能下降。

由于COVID-19肺部特征類(lèi)似SARS，故推測(cè)COVID-19患者出院后可能出現(xiàn)肺功能損害。導(dǎo)致肺功能損害的原因分析如下：1)COVID-19影像學(xué)主要表現(xiàn)為磨玻璃影或網(wǎng)格狀改變，重癥患者肺實(shí)質(zhì)廣泛滲出[12]。治療后仍有25%患者遺留纖維條索影和支氣管結(jié)構(gòu)扭曲，這與SARS患者康復(fù)期影像學(xué)表現(xiàn)相似[13]，說(shuō)明COVID-19可在遠(yuǎn)期遺留肺組織損傷，影響限制性通氣功能及彌散功能；2)COVID-19病檢發(fā)現(xiàn)彌漫性肺泡上皮損傷和間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[9]，提示肺組織損傷；3)多項(xiàng)研究[14-15]表明SARS患者肺功能下降與體力下降、呼吸肌疲勞、焦慮及抑郁等原因有關(guān)。COVID-19患者病程中多有乏力、肌肉酸痛，且患者長(zhǎng)期臥床，部分接受呼吸機(jī)治療，后期心肺及骨骼肌功能受損，及住院隔離引發(fā)的焦慮、抑郁，也可導(dǎo)致肺功能下降。但COVID-19肺部實(shí)變較SARS少，大部分患者治療后病灶吸收完全，故推測(cè)遠(yuǎn)期肺功能損傷較SARS輕，恢復(fù)所需時(shí)間短。

評(píng)價(jià)工具：出院后3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年、3年定期隨訪，隨訪項(xiàng)目包括標(biāo)準(zhǔn)肺功能檢查、6分鐘步行實(shí)驗(yàn)、呼吸困難指數(shù)量表、胸部HRCT等。

防治措施：積極有效的肺康復(fù)訓(xùn)練有助于改善患者肺功能[16]。出院后患者可進(jìn)行呼吸及軀體功能訓(xùn)練，如主動(dòng)循環(huán)呼吸技術(shù)、呼吸模式訓(xùn)練、呼吸康復(fù)操、有氧運(yùn)動(dòng)等。若肺功能損傷程度重，或伴喘累等癥狀，可聯(lián)合使用支氣管擴(kuò)張劑和吸入適量糖皮質(zhì)激素，也可口服乙酰半胱氨酸、吡非尼酮及尼達(dá)尼布等藥物減輕肺纖維化，防止肺功能損傷加重。

2 肺間質(zhì)改變

多項(xiàng)研究[13,17]報(bào)道，48%的SARS患者(44/91例)出院1年內(nèi)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化改變,表現(xiàn)為肺紋理增粗，局部不規(guī)則網(wǎng)格狀、索條狀影，小葉間隔增厚及牽拉性支氣管擴(kuò)張。彭堃等[18]對(duì)SARS回顧性研究發(fā)現(xiàn)急性期肺部病灶多、氧合指數(shù)低的患者出院后更易發(fā)生肺纖維化。Das等[19]對(duì)MERS患者胸片隨訪發(fā)現(xiàn)，33%患者有肺纖維化和胸膜增厚。不可逆的肺間質(zhì)纖維化可能造成遠(yuǎn)期肺功能損傷和活動(dòng)耐力下降。COVID-19病理學(xué)檢查結(jié)果[9]提示其肺組織病理特征與SARS及MERS相似，雙側(cè)彌漫性肺泡損傷，伴肺水腫和透明膜形成，提示早期ARDS。Wu等[5]回顧性研究發(fā)現(xiàn)14% COVID-19患者(6 168/72 314例)并發(fā)ARDS。ARDS早期已發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，成纖維細(xì)胞被激活，膠原蛋白合成并沉積，從而發(fā)展為不可逆的肺纖維化[20-22]。另外，SARS-CoV-2所致肺損傷可能是機(jī)體對(duì)病毒過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)所致的免疫性病理?yè)p傷。病毒感染人體后引起各種炎性細(xì)胞聚集和活化，釋放大量細(xì)胞因子，加重肺組織免疫損傷，對(duì)后期肺纖維化的發(fā)生有一定作用[23]。故推測(cè)COVID-19，特別是發(fā)展為ARDS的患者，可出現(xiàn)肺纖維化。故應(yīng)隨訪遠(yuǎn)期肺纖維化的轉(zhuǎn)歸。

防治措施：定期隨訪胸部CT觀察肺部病變情況，根據(jù)患者肺間質(zhì)改變程度選擇適當(dāng)治療方式。肺纖維化較輕者可通過(guò)肺康復(fù)訓(xùn)練改善[24]。對(duì)于肺纖維化程度較重的患者，可給予吡非尼酮或尼達(dá)尼布，延緩肺損傷加重[25]。

3 肝功能損害

對(duì)SARS患者生化指標(biāo)隨訪分析[26-27]提示，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)在發(fā)病早期均明顯升高，出院3個(gè)月后恢復(fù)正常，提示肝功能損傷隨疾病轉(zhuǎn)歸而變化。對(duì)99例COVID-19患者回顧性研究[28]發(fā)現(xiàn), 43例出現(xiàn)不同程度肝功能異常,以ALT、AST升高為主。SARS和COVID-19患者出現(xiàn)肝功能損害的原因可能如下：1)Fan等[29]研究發(fā)現(xiàn)，健康人膽管細(xì)胞中有大量ACE2表達(dá)，SARS-CoV及SARS-CoV-2均以ACE2為受體進(jìn)入細(xì)胞，故肝內(nèi)膽管細(xì)胞可作為病毒感染潛在靶點(diǎn)，引起肝功能異常；2)多項(xiàng)研究[30-31]表明，細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致各種炎性因子大量釋放，機(jī)體免疫功能損傷，引起肝臟等重要臟器功能損傷；3)藥物：抗生素(如莫西沙星、美羅培南、頭孢菌素類(lèi))、干擾素、洛比那韋/利托那韋及中藥或中藥類(lèi)制劑，均有一定肝損害作用[32-33]。目前關(guān)于COVID-19遠(yuǎn)期肝功能損害情況鮮有報(bào)道，應(yīng)密切隨訪患者出院后肝功能變化，警惕遠(yuǎn)期肝功能異常。

防治措施：出院后定期復(fù)查肝功能相關(guān)生化指標(biāo)。藥物性肝損傷在停藥后可恢復(fù)正常，病毒感染或細(xì)胞因子風(fēng)暴引起的肝損傷可隨著病情的轉(zhuǎn)歸而恢復(fù)。必要時(shí)可予以藥物(如異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿等)護(hù)肝治療。

4 腎功能損傷和睪丸損傷

有研究[34]發(fā)現(xiàn)，48.5%SARS患者出院后有尿常規(guī)異常，但在半年內(nèi)恢復(fù)正常。馬龍艷等[27]對(duì)SARS患者10年隨訪研究發(fā)現(xiàn)患者腎功能水平在正常范圍內(nèi)，提示SARS所致的腎功能損傷是可逆的。MERS患者在疾病進(jìn)展過(guò)程中易并發(fā)急性腎功能衰竭。Guan等[8]研究發(fā)現(xiàn), 2.9% COVID-19重癥患者并發(fā)急性腎功能損傷。對(duì)59例COVID-19患者腎功能的回顧性分析[35]顯示，63%患者出現(xiàn)蛋白尿，19%和27%患者分別出現(xiàn)血肌酐及血尿素氮升高。有研究[36]指出，ACE2在腎小管細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、睪丸輸精管細(xì)胞中均高表達(dá)，SARS-CoV-2可以ACE2為受體進(jìn)入細(xì)胞，損傷腎臟及睪丸組織。另外，SARS-CoV-2感染機(jī)體后引起細(xì)胞因子風(fēng)暴也可能是急性腎功能損傷的潛在機(jī)制之一[30]。根據(jù)SARS及MERS患者遠(yuǎn)期腎功能隨訪結(jié)果，這類(lèi)損傷應(yīng)該是可逆的。另外，雖SARS對(duì)于生殖系統(tǒng)損傷的資料有限，但由于睪丸輸精管細(xì)胞也可作為病毒感染的潛在靶點(diǎn)，需警惕患者遠(yuǎn)期生殖功能異常。

防治措施：出院后定期隨訪尿常規(guī)、腎功能等相關(guān)指標(biāo)。另外，需重視SARS-CoV-2對(duì)生殖細(xì)胞的損傷，可隨訪精子活力、形態(tài)等指標(biāo)觀察生殖功能情況，必要時(shí)藥物治療。

5 生存質(zhì)量

又稱(chēng)“生活質(zhì)量”(life quality)，反映疾病及治療過(guò)程對(duì)患者生理、心理及社會(huì)功能的影響。Hui等[10]研究發(fā)現(xiàn)SARS患者組遠(yuǎn)期生存質(zhì)量有明顯損害，其生理機(jī)能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、社會(huì)功能較對(duì)照組均有明顯下降。在對(duì)SARS患者10年生存質(zhì)量分析[37]中，SARS患者組生存質(zhì)量明顯低于對(duì)照組，老年人更易受影響，且與肺功能下降程度呈正相關(guān)。Batawi等[38]對(duì)87例MERS患者隨訪發(fā)現(xiàn)ICU患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量低于普通患者。COVID-19患者遠(yuǎn)期可有生存質(zhì)量下降，可能原因：1)病毒感染或治療引起并發(fā)癥，如：肺纖維化、呼吸肌疲勞及心肺功能損傷等，嚴(yán)重影響患者的生理機(jī)能和健康狀況。部分并發(fā)癥如骨骼肌疼痛、焦慮和抑郁，可造成患者長(zhǎng)期軀體疼痛，影響生活質(zhì)量；2)長(zhǎng)期臥床、隔離、入住ICU、氣管插管或氣管切開(kāi)及治療的不確定性，造成患者心理恐慌和情緒障礙，影響其情感職能和精神健康；3)部分患者病后自覺(jué)易疲勞，或由于對(duì)疾病的恐慌不敢外出和與人接觸，導(dǎo)致社會(huì)功能的障礙。因此，對(duì)于患者生存質(zhì)量的隨訪和評(píng)估也是一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

評(píng)價(jià)工具：SF-36量表、WHOQOL-100量表或WHOQOL-BREF量表等。

防治措施：良好的家庭功能和社會(huì)支持有助于改善患者生存質(zhì)量。積極的家庭支持有助于患者恢復(fù)日常生活能力、減輕痛苦和焦慮情緒。社區(qū)可開(kāi)設(shè)集體心理健康教育, 幫助患者學(xué)會(huì)自我調(diào)適。

6 精神心理疾病

SARS患者出院后出現(xiàn)抑郁、焦慮、精神心理障礙，部分出現(xiàn)職業(yè)及社交能力受損[39]。Mak等[40]對(duì)SARS患者出院后評(píng)估發(fā)現(xiàn)SARS暴發(fā)造成類(lèi)似于創(chuàng)傷性事件的精神狀況，包括創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、抑郁障礙和焦慮譜系障礙，其中創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙發(fā)病率達(dá)47.8%，抑郁障礙達(dá)44%。有研究[41]指出，受感染醫(yī)護(hù)人員出院后更易發(fā)生精神障礙，76%出現(xiàn)不同程度抑郁障礙，且嚴(yán)重程度明顯高于普通患者。故推測(cè)COVID-19患者可出現(xiàn)相似表現(xiàn)，原因如下：1)COVID-19多聚集性發(fā)病，治療過(guò)程中需長(zhǎng)期隔離。出院后，可能遭遇家庭破裂和勞動(dòng)能力喪失，造成巨大心理打擊，導(dǎo)致創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和抑郁障礙；2)部分患者入住ICU治療。Hatch等[42]發(fā)現(xiàn)ICU出院患者第1年內(nèi)焦慮、抑郁和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的發(fā)生率分別達(dá)到46%、40%和22%，故ICU相關(guān)抑郁焦慮需引起重視；3)部分患者遠(yuǎn)期并發(fā)癥(如心肺功能損傷)引起活動(dòng)耐力、生活質(zhì)量和社會(huì)功能的下降，進(jìn)一步引發(fā)抑郁焦慮情緒。因此，為避免重大公共精神衛(wèi)生災(zāi)難，對(duì)于COVID-19患者，特別醫(yī)護(hù)人員患者，未來(lái)精神心理狀況的追蹤尤為重要。

評(píng)價(jià)工具：臨床創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙診斷量表、抑郁自評(píng)量表、焦慮自評(píng)量表、癥狀自評(píng)量表等。

防治措施：COVID-19患者出院后精神心理問(wèn)題應(yīng)引起家庭和社會(huì)的廣泛關(guān)注，加強(qiáng)心理健康指導(dǎo)，引導(dǎo)患者正確管理情緒。相關(guān)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)定期發(fā)放調(diào)查問(wèn)卷以發(fā)現(xiàn)、監(jiān)測(cè)和評(píng)估心理問(wèn)題，必要時(shí)積極采取干預(yù)措施，如心理治療或藥物治療。需積極開(kāi)展公共衛(wèi)生教育，提倡正面的媒體報(bào)道以減輕大眾傳媒引起的過(guò)度恐懼。

總之，COVID-19目前已引起全球性的關(guān)注，對(duì)于疾病康復(fù)后并發(fā)癥的治療和預(yù)防也是此次疫情重要的收尾環(huán)節(jié)。本文總結(jié)SARS及MERS經(jīng)驗(yàn)，探討COVID-19可能出現(xiàn)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥及處理方式，為疾病的康復(fù)及預(yù)后提出參考經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于 COVID-19的遠(yuǎn)期預(yù)后，還需要更多的長(zhǎng)期隨訪和研究，以達(dá)到更全面的科學(xué)治療和康復(fù)。