方心縈 王小琴 金善善 林臘梅

430061 武漢，湖北中醫(yī)藥大學(xué)

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是機體免疫系統(tǒng)失調(diào)引起的一組臨床表現(xiàn)主要以血尿、可伴有不同程度的蛋白尿、高血壓和腎功能受損的一類疾病，且超過30%的患者在發(fā)病10至20年后可進展至終末期腎病[1]。蛋白尿既是IgAN的一個臨床癥狀，同樣也是影響該病預(yù)后的獨立危險因素[2-3]，已有研究顯示IgAN患者腎臟存在高凝狀態(tài)，而凝血會造成纖維蛋白沉積，從而導(dǎo)致腎臟纖維化[4]。因此，對于伴有蛋白尿型IgAN患者的治療方法值得探討。已有多個實驗證實，雷公藤多苷片與黃葵膠囊具有降低患者尿蛋白、保護患者腎功能的作用，而腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)阻斷劑是目前IgAN治療中應(yīng)用最廣泛且療效較為肯定的藥物，目前已有較多關(guān)于雷公藤多苷片與黃葵膠囊與RAS阻斷劑的對照研究，但缺乏藥物與RAS阻斷劑單用或聯(lián)用后療效之間的比較。網(wǎng)狀Meta可以采用直接和間接比較的方式，對治療同一疾病3種以上的方式進行綜合對比，因此本文采用網(wǎng)狀Meta分析從不同結(jié)局指標(biāo)分析黃葵膠囊、雷公藤多苷片、RAS阻斷劑單用及聯(lián)用治療中度蛋白尿型IgAN患者的有效性與安全性，從而優(yōu)化現(xiàn)有治療措施，以期為臨床用藥提供依據(jù)。

資料與方法

一、文獻檢索策略

采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，檢索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)，萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine Disc，CBM)，檢索時限為建庫至2019年8月。中文檢索詞：(“IgA腎病”或“腎小球腎炎，IgA”)和(“雷公藤”或“雷公藤多苷”或“黃葵膠囊”或“黃葵”)；英文檢索詞：(“glomerulonephritis，IgA” OR “IgAN” OR “IgA nephropathy”)and(“Tripterygium” OR “Tripterygium wilfordii”O(jiān)R“Tripterygium wilfordii Hook F” OR “Tripterygium wilfordii multiglycoside” OR “huangkui” OR “okra” OR “okra capsule” OR “abelmoschu”)。

二、文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻類型：公開發(fā)表的隨機對照研究，組間具有可比性；(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過腎穿刺病理確診為IgAN，且24 h蛋白尿為1～3 g；(3)干預(yù)措施：治療組和對照組至少有一組包含雷公藤多苷(聯(lián)合RAS阻斷劑)、黃葵膠囊(聯(lián)合RAS阻斷劑)治療；(4)結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包含24 h尿蛋白、血肌酐(Scr)，并收集感染、庫欣綜合征、胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)Meta分析、快報、研究進展和會議摘要等綜述類文獻；(2)動物實驗研究；(3)研究對象年齡<13歲。

三、數(shù)據(jù)提取

由2名研究者獨立提取有效數(shù)據(jù)，如遇分歧，由第3名研究者進行裁決。提取數(shù)據(jù)包括：文獻的基本信息、治療藥物、樣本量、治療時間及結(jié)局指標(biāo)等數(shù)據(jù)。

四、文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)評價偏倚風(fēng)險工具對納入文獻進行質(zhì)量評價，按照隨機方法、分配隱匿、盲法、不完全結(jié)局資料、選擇性結(jié)局報告及其他偏倚來源等方面進行文獻質(zhì)量評價。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

采用Revman 5.3軟件進行直接Meta分析，采用Stata 15、gemtc包、R軟件進行網(wǎng)狀Meta統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用相對危險度(relative risk，RR)作為效應(yīng)指標(biāo)，計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardization mean difference，SMD)作為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其估計值和95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)進行區(qū)間估計。采用頻率統(tǒng)計學(xué)方法進行網(wǎng)狀Meta分析，假設(shè)檢驗釆用u檢驗，顯著性水平設(shè)為0.05，即P<0.05時表示干預(yù)措施間的效果差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，計算擬合模型，對各干預(yù)措施的結(jié)果排序，同時制作漏斗圖，評價納入研究是否存在小樣本效應(yīng)和發(fā)表偏倚。采用一致性模型，模型鏈數(shù)為4，采樣次數(shù)為20 000，迭代次數(shù)為50 000，步長為10；網(wǎng)狀分析納入的節(jié)點包括黃葵膠囊(或聯(lián)用RAS阻斷劑)、RAS阻斷劑、雷公藤多苷片(或聯(lián)用RAS阻斷劑)；模型收斂性通過R軟件繪制軌跡圖判斷，若軌跡圖中各MCMC鏈重疊面積占鏈波動范圍大部分，肉眼無法識別單條鏈的波動，Bandwidth趨向于0并達到穩(wěn)定，則認(rèn)為模型收斂程度較高。直接和間接比較的一致性分析通過節(jié)點分裂值進行，當(dāng)P<0.05時認(rèn)為不一致性明顯。

結(jié) 果

一、文獻檢索結(jié)果及文獻基本信息

最初檢索到文獻2 214篇，按照文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，分別通過閱讀題目、摘要和全文進行3次篩查，最終納入31篇文獻，詳細(xì)步驟見圖1。在31篇文獻中，共3 192例患者，治療時間2～12個月，31篇全部為隨機對照臨床研究。納入文獻的基本信息見表1。文獻質(zhì)量評價結(jié)果見圖2。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

圖2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評估

二、藥物降低患者蛋白尿水平的有效性評價

1.藥物降低蛋白尿水平的直接Meta分析 直接Meta分析顯示與單用RAS阻斷劑相比，雷公藤多苷片及黃葵膠囊聯(lián)合RAS阻斷劑均有明顯統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)，其SMD分別為-1.03(-1.24，-0.82)、-0.99(-1.14，-0.84)；而雷公藤多苷片聯(lián)合RAS阻斷劑比單用雷公藤多苷片在降低中度蛋白尿型IgAN患者尿蛋白水平上有優(yōu)勢(P<0.01)；其余各組相比并無統(tǒng)計學(xué)差異。(表2)

2.藥物降低IgAN蛋白尿水平網(wǎng)狀Meta分析 網(wǎng)狀Meta分析顯示，與單用RAS阻斷劑相比，黃葵膠囊聯(lián)合RAS阻斷劑、雷公藤多苷片、雷公藤多苷片聯(lián)合RAS阻斷劑在降低患者蛋白尿水平上均有優(yōu)勢(P<0.05)，其SMD分別為-0.33(-0.54，-0.13)、-0.41(-0.72，-0.12)、-0.48(-0.74，-0.23)，其余各組交叉對比，均無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。5種治療方法治療IgAN患者尿蛋白水平的具體概率排序水平(RANK)依次為：黃葵膠囊聯(lián)合RAS阻斷劑(sucra=88.3)>雷公藤多苷片聯(lián)合RAS阻斷劑(sucra=79.7)>雷公藤多苷片(sucra=49.0)>黃葵膠囊(sucra=18.4)>RAS阻斷劑。

三、藥物降低患者Scr水平的有效性評價

1.降低患者Scr水平有效性的直接Meta分析 直接Meta分析顯示，在降低Scr水平方面雷公藤多苷片聯(lián)合RAS阻斷劑與單用RAS阻斷劑相比有明顯優(yōu)勢(P<0.01)，其SMD為-5.79(-7.31，-4.26)；其余各組進行比較并無統(tǒng)計學(xué)差異。(表4)

表1 納入研究的基本特征

注：其中①②③④分別代表治療后的尿蛋白水平、Scr水平、血清白蛋白水平和不良事件發(fā)生情況

表2 藥物降低尿蛋白的Meta分析結(jié)果

表3 藥物降低尿蛋白的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[SMD(95% CI)]

2.降低患者Scr水平有效性的網(wǎng)狀Meta分析 網(wǎng)狀Meta顯示，雷公藤多苷片聯(lián)合RAS阻斷劑在降低患者Scr水平上優(yōu)于單用RAS阻斷劑(P<0.05)，其SMD為-6.32(-11.06，-1.69)；其余各組交叉對比，均無統(tǒng)計學(xué)意義(表5)。4種治療方法降低中度蛋白尿型IgAN患者Scr水平的具體概率排序水平(RANK)依次為：雷公藤多苷片聯(lián)合RAS阻斷劑(sucra=88.9)>雷公藤多苷片(sucra=66.9)>黃葵膠囊聯(lián)合RAS阻斷劑(sucra=40)>RAS阻斷劑。

四、藥物的安全性分析

藥物發(fā)生不良反應(yīng)的具體類型如表6所示。網(wǎng)狀Meta分析顯示，黃葵膠囊聯(lián)合RAS阻斷劑組的不良事件發(fā)生風(fēng)險低于雷公藤多苷片聯(lián)合RAS阻斷劑組，其SMD為0.19(0.04，0.73)；其余各組交叉對比，均無統(tǒng)計學(xué)意義(表7)。5種治療方法治療蛋白尿型IgAN患者不良事件發(fā)生風(fēng)險的具體概率排序水平(RANK)依次為：雷公藤多苷片聯(lián)合RAS阻斷劑>RAS阻斷劑>雷公藤多苷片>黃葵膠囊>黃葵膠囊聯(lián)合RAS阻斷劑；由此可知，黃葵膠囊聯(lián)合RAS阻斷劑治療IgAN的不良事件發(fā)生風(fēng)險最低。

表4 藥物降低Scr的Meta分析結(jié)果

表5 藥物降低IgAN患者Scr水平的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[SMD(95% CI)]

表6 藥物不良事件發(fā)生種類

表7 藥物安全性網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[SMD(95% CI)]

五、發(fā)表偏倚與一致性檢驗

3組數(shù)據(jù)的漏斗圖顯示所有研究大致對稱分布于中線兩側(cè)，表明存在小樣本效應(yīng)的可能性較小(圖3～5)。進行收斂分析可以發(fā)現(xiàn)各條MCM鏈從起始部分已達到穩(wěn)定融合，并在后續(xù)的計算中肉眼不能識別單條鏈的波動，因此收斂程度較高(圖6～8)；通過STATA軟件進行一致性檢驗，同樣證實該組數(shù)據(jù)一致性較好(P>0.05)。

圖3 藥物降低患者尿蛋白的漏斗圖分析結(jié)果

圖4 藥物降低患者Scr的漏斗圖分析結(jié)果

圖5 藥物安全性的漏斗圖分析結(jié)果

圖6 藥物降低患者尿蛋白的軌跡圖分析結(jié)果

圖7 藥物降低患者Scr的軌跡圖分析結(jié)果

圖8 藥物安全性的軌跡圖分析結(jié)果

討 論

中度蛋白尿型IgAN患者因免疫復(fù)合物沉積在腎小球基底膜從而引發(fā)持續(xù)炎癥增生，使腎小球濾過率降低，而持續(xù)中度尿蛋白可改變腎小球結(jié)構(gòu)功能，加重近端腎小球細(xì)胞負(fù)荷，從而進一步損傷腎小管?，F(xiàn)臨床上對于表現(xiàn)為腎病綜合征(24 h尿蛋白定量為>3.5 g)的IgAN患者多給予免疫抑制劑與激素治療，對于輕度蛋白尿(24 h尿蛋白定量為<1.0 g)的IgAN患者多給予RAS阻斷劑藥物，而對于24 h蛋白尿定量為1.0～3.0 g的患者尚未有明確的治療方案。一項國際性多中心、雙盲、隨機對照實驗TESTING研究評估了使用糖皮質(zhì)激素治療經(jīng)過3個月支持療法后蛋白尿仍>1 g/d的IgAN患者，發(fā)現(xiàn)激素雖然可以在3年內(nèi)降低患者尿蛋白，但對腎小球濾過率并未有任何影響，且患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險增加[36]。Lv等[37]進行的薈萃分析納入了腎功能正常而尿蛋白>1 g/d的IgAN患者，發(fā)現(xiàn)相對高劑量和短期的激素療法可以獲得良好的腎臟保護效果，長期低劑量治療療效欠佳，且激素治療會增加55%不良事件發(fā)生風(fēng)險。楊淑芬等[38]比較了激素或免疫抑制劑與使用ARB等支持療法對尿蛋白水平在2.0～3.5 g范圍內(nèi)IgAN患者的療效，發(fā)現(xiàn)使用激素、免疫抑制劑治療6個月時，免疫抑制劑與激素組降低患者尿蛋白優(yōu)于支持療法，而在治療結(jié)束后的18個月、30個月、42個月直至隨訪結(jié)束，兩組降低24 h尿蛋白定量的療效并無統(tǒng)計學(xué)差異。

雷公藤多苷片是從雷公藤根莖部提取而得到的免疫抑制劑，能夠誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞核因子，從而抑制T淋巴細(xì)胞增殖和白細(xì)胞介素-2的產(chǎn)生，通過保護腎小球濾過膜、維持腎小球濾過膜電荷屏障的完整性，從而降低腎小球疾病蛋白尿和紅細(xì)胞尿的水平，是目前中藥治療腎小球疾病較有效的藥物[39]。黃葵膠囊的主要成分為黃蜀葵花，主要功效為清熱利濕，解毒消腫，現(xiàn)代藥理研究表明，黃蜀葵花及其提取物不僅可調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能、抑制體液免疫反應(yīng)程度，從而減輕腎損傷作用，還具有抗炎、抗血小板聚集、抗氧化和消除氧自由基等作用，黃蜀葵花及其提取物降低蛋白尿的作用與其清除循環(huán)系統(tǒng)免疫復(fù)合物等機制有關(guān)[40-41]。RAS系統(tǒng)的主要靶器官是腎臟，其活性升高在腎臟疾病進展中發(fā)揮重要作用，RAS阻斷劑可以有效降低體循環(huán)高血壓及腎小球局部高血壓，改善腎臟局部血流動力學(xué)異常，減少腎小球毛細(xì)血管基底膜通透性，減少尿蛋白，并抑制系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)分泌，防止腎小球硬化，目前已證實RAS阻斷劑能夠有效減少患者尿蛋白水平，延緩腎功能進展，但在實際臨床運用中，單用RAS阻斷劑降低患者尿蛋白水平的作用相對有限[42]。

本文通過網(wǎng)狀Meta分析發(fā)現(xiàn)，黃葵膠囊聯(lián)合RAS阻斷劑、雷公藤多苷片聯(lián)合RAS阻斷劑以及單用雷公藤多苷片降低患者蛋白尿水平的臨床療效較好，其SMD分別為-0.33(-0.54，-0.13)、-0.41(-0.72，-0.12)、-0.48(-0.74，-0.23)；在降低患者Scr水平方面，雷公藤多苷片聯(lián)合RAS阻斷劑與單用RAS阻斷劑相比有明顯優(yōu)勢，其SMD為-6.32(-11.06，-1.69)，由此可知，雷公藤多苷片和黃葵膠囊聯(lián)合RAS阻斷劑的藥物聯(lián)用組在降低患者尿蛋白水平和保護腎功能的作用均優(yōu)于單藥組;而雷公藤多苷片聯(lián)合RAS阻斷劑和單用雷公藤多苷片的不良事件發(fā)生風(fēng)險與其它組相比較高，不良事件主要為肝功能異常和白細(xì)胞降低等，通過回顧相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)不良反應(yīng)在停藥或應(yīng)用相應(yīng)藥物治療后可逐漸恢復(fù)正常，但臨床用藥仍需謹(jǐn)慎。

綜上所述，黃葵膠囊聯(lián)合RAS阻斷劑可有效降低中度蛋白尿型IgAN患者尿蛋白水平，且不良事件發(fā)生風(fēng)險最??；雷公藤多苷片聯(lián)合RAS阻斷劑可有效降低IgAN患者Scr水平，保護患者腎功能，但其不良事件發(fā)生風(fēng)險較高，臨床運用需謹(jǐn)慎。此外,本文存在地域性和部分文獻質(zhì)量不佳等局限性，故仍需要高質(zhì)量、大樣本、前瞻性的隨機對照研究證實上述結(jié)論。