劉貴中 吳寶軍 白文俊 牛遠(yuǎn)杰

1.天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 泌尿外科，天津300211； 2.天津市津南醫(yī)院 泌尿外科，天津300350；3.北京大學(xué)人民醫(yī)院 泌尿外科，北京，100044

男性低促性腺功能減退癥（HH）病變部位在下丘腦或垂體，多由基因突變引起，就診者首先檢查垂體MR 除外垂體結(jié)構(gòu)性病變，擔(dān)心后代遺傳問(wèn)題行基因測(cè)序明確病因。男性HH 患者LH 和FSH 減低，睪酮缺乏，青春期發(fā)育不明顯或不完全，常常伴有小陰莖、小睪丸、陰毛稀疏、隱睪或尿道下裂等，早期積極臨床干預(yù)，預(yù)后良好。

病歷資料

一、病史

患者男性，23 歲，因發(fā)育不良于2019年3月11日就診，有包皮環(huán)切史。身高171cm，體重75Kg，嗅覺(jué)正常，胡須稀疏；Tanner 分期：陰毛P3 生殖器G3；雙側(cè)睪丸體積1～2ml，質(zhì)地軟，陰莖牽拉長(zhǎng)度（SPL）7cm。

二、輔助檢查

1、左手骨齡片：骨齡17 歲；

2、陰囊超聲：雙側(cè)睪丸小，左側(cè)睪丸15mm*12mm*8mm，右側(cè)睪丸16mm*10mm*9mm，雙側(cè)附睪小，彩色血流信號(hào)未見(jiàn)異常。

3、垂體MR：垂體稍小。

4、性激素水平（見(jiàn)表1）。

表1 性激素五項(xiàng)水平

5、全基因外顯子測(cè)序

（1）先證者測(cè)序結(jié)果

圖1 全基因外顯子測(cè)序

CHD7 基因雜合突變，8 號(hào)染色體第33 個(gè)外顯子編碼區(qū)6955位的胞嘧啶替換為胸腺嘧啶，導(dǎo)致第2319 位的精氨酸（CCG）轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚装彼幔–TG）

圖2 二代測(cè)序變異發(fā)現(xiàn)和一代測(cè)序變異驗(yàn)證

（2）先證者母親Sanger 測(cè)序結(jié)果：

圖3 先證者母親Sanger 測(cè)序

（3）先證者父親Sanger 測(cè)序結(jié)果：

圖4 先證者父親Sanger 測(cè)序

三、治療

注射用絨促性素 （hCG）（麗珠制藥） 2000 單位Q72h 肌注；注射用尿促性素（hMG）（麗珠制藥）75 單位Q72h 肌注；十一酸睪酮軟膠丸（安特爾）80mg Bid，早晚餐中口服。

2020年2月復(fù)查骨齡片示骨骺閉合，遂停用十一酸睪酮膠丸口服治療，繼續(xù)肌注hCG 聯(lián)合hMG，鼓勵(lì)患者盡早結(jié)婚生育。

四、隨訪

上述藥物連續(xù)應(yīng)用治療9 個(gè)月后出現(xiàn)精液。隨訪13 個(gè)月，胡須增多，陰毛P5，生殖器G4，SPL 10cm，陰莖晨勃及夜間勃起明顯，性欲強(qiáng)，左側(cè)睪丸約11ml，右側(cè)睪丸約12ml。2020年4月精液常規(guī)：量1.5ml，PH7.3，精子濃度10.2×106/mL，活力32%。

討 論

CHD7 基因位于染色體8q12.1，包含38 個(gè)外顯子，大小約188kb，編碼2997 個(gè)氨基酸，CHD7 包含多個(gè)結(jié)構(gòu)域，屬于ATP 依賴的染色質(zhì)解旋酶DNA 結(jié)合蛋白家族，與其他分子協(xié)同發(fā)揮染色質(zhì)重塑作用[1]。CHD7是染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域解螺旋酶DNA 結(jié)合蛋白7 基因，具有水解ATP 的能力，改變核小體結(jié)構(gòu)，CHD7 基因編碼的蛋白質(zhì)通過(guò)修飾染色質(zhì)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄調(diào)控和胚胎發(fā)育,在染色質(zhì)重塑、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡和胚胎干細(xì)胞調(diào)控等方面具多種功能[2]。致病性CHD7 等位基因錯(cuò)義突變破壞ATP 酶和核小體重塑活性，可能是導(dǎo)致HH 發(fā)生的分子機(jī)制[3]。

CHD7 在胚胎組織細(xì)胞廣泛表達(dá)，不僅影響神經(jīng)系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)發(fā)育，而且對(duì)下丘腦、嗅球、耳、心臟、骨骼等器官的生長(zhǎng)發(fā)育有重要的意義，胚胎時(shí)期CHD7在下丘腦、嗅球嗅束、垂體前葉、中葉細(xì)胞呈高表達(dá)，該基因突變導(dǎo)致GnRH 神經(jīng)元不能正確的遷移及嗅球發(fā)育不良，發(fā)生Kallmann 綜合征（KS）[4]；CHD7 基因突變致下丘腦GnRH 神經(jīng)元分泌和作用缺陷，發(fā)生低促性性腺功能減退癥（HH）[5,6]。Kim[5]對(duì)101 例HH/KS 患者進(jìn)行CHD7 的38 個(gè)外顯子進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)3 例散發(fā)性KS 和4 例散發(fā)性IHH 存在不同程度的CHD7 雜合突變，2 例為點(diǎn)突變，5 例為錯(cuò)義突變，影響高度保守的染色體結(jié)構(gòu)域，CHD7 基因突變導(dǎo)致單倍劑量不足是發(fā)生HH/KS 的主要分子機(jī)制。

CHD7 突變引起CHARGE 綜合征[7]，為常染色體顯性遺傳疾病，伴有聽(tīng)力受損、耳畸形、唇腭裂、心臟缺陷、后鼻道閉鎖、生殖器發(fā)育不良（如隱睪、小陰莖、尿道下裂、子宮缺如等）和生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等[8，9]。Siavriene[10]報(bào)道CHD7 基因突變導(dǎo)致氨基酸移碼突變發(fā)生CHARGE 綜合征；Wu[8]對(duì)177 例HH 患者進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)10.2%攜帶CHD7 基因突變。HH 是由于促性腺激素分泌不足導(dǎo)致青春期不發(fā)育或發(fā)育不全，表現(xiàn)為睪丸發(fā)育不良、小陰莖、生精功能障礙等[11]，與CHARGE 綜合征有重疊的臨床表型特征，但不伴有心臟、耳、鼻等異常表型，僅僅是影響了GnRH 神經(jīng)元向下丘腦的遷移或合成與釋放[12]。

CHD7 突變來(lái)源分為家族遺傳性和新發(fā)突變兩種，家族遺傳性是父母親雙方或一方攜帶相同的致病突變基因，而新發(fā)突變是父母親均不攜帶相同的致病突變基因。新發(fā)基因突變可能發(fā)生在胚胎受精卵卵裂時(shí)期，與一些物理因素（射線、紫外線等）、化學(xué)因素（亞硝酸鹽、金屬離子、生物堿、抗生素、農(nóng)藥等）或生物因素（細(xì)菌、病毒感染）等影響有關(guān)。本例HH 患者因發(fā)育不良就診，發(fā)現(xiàn)小陰莖、小睪丸、胡須和陰毛稀疏，通過(guò)全基因外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)CHD7 雜合突變，未發(fā)現(xiàn)其他可疑致病基因突變，考慮CHD7 雜合突變?yōu)镠H 致病原因。對(duì)先證者父母進(jìn)行Sanger 測(cè)序未見(jiàn)CHD7 雜合突變，可除外家族遺傳性，遂考慮為新發(fā)致病基因突變。CHD7 基因發(fā)生錯(cuò)義突變，精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚装彼?，致使蛋白結(jié)構(gòu)域或功能發(fā)生改變，影響大腦和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，GnRH 神經(jīng)元遷移障礙或合成作用缺陷，促性腺激素分泌不足，睪酮降低，導(dǎo)致男性第二性征發(fā)育不良。患者就診時(shí)骨齡17 歲，幾乎接近閉合，骨骺閉合后陰莖將停止繼續(xù)生長(zhǎng)發(fā)育[13]，因而治療時(shí)間迫切，遂應(yīng)用雙促聯(lián)合外源性睪酮補(bǔ)充治療，雙管齊下（促性腺激素+睪酮），盡快改變患者一窮（小陰莖）二白（胡須、陰毛稀疏）的面貌，促進(jìn)睪丸發(fā)育及精子成熟，促進(jìn)男性第二性征發(fā)育。

男性HH 的治療以補(bǔ)充睪酮為主，骨骺閉合前早期用藥促進(jìn)男性第二性征發(fā)育，改善男性第二性征不足[15]。有生育需求者，建議應(yīng)用hCG 聯(lián)合hMG 治療，促進(jìn)精子發(fā)生，提高自然妊娠率[16]；外源性補(bǔ)充睪酮維持男性身體機(jī)能及性功能，適合于無(wú)生育需求HH 患者。CHD7 基因突變報(bào)道為常染色體顯性遺傳[14]，單基因病遺傳概率符合孟德?tīng)柖?，自然妊娠后代約50%概率發(fā)生HH，如擔(dān)心后代遺傳問(wèn)題，建議選擇胚胎植入前遺傳學(xué)篩查，做到優(yōu)生優(yōu)育。