移植后糖尿病的藥物治療研究進(jìn)展

周厚地，鄭宏庭，隆敏

陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400037

移植后糖尿病(post-transplant diabetes mellitus，PTDM)是實(shí)體器官移植患者術(shù)后常見的慢性并發(fā)癥，有研究報(bào)道移植術(shù)后PTDM的累積發(fā)病率為20%～40%[1-4]，高于2型糖尿病9.3%的全球發(fā)病率[5]。 已有研究表明，PTDM與患者最終的不良結(jié)局有關(guān)，如增加了感染、心血管疾病和慢性同種異體移植物功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)[6-8]。因此，根據(jù)患者病情制定合理的PTDM治療方案十分必要。然而，由于其特殊的移植病史，不能簡單地參照2型糖尿病的治療指南，需結(jié)合患者免疫抑制藥物的使用、移植物功能、血糖水平、肝腎功能等采用恰當(dāng)?shù)闹委?方案。

2003年，由國際性多學(xué)科專家委員會(huì)制定的指南[9]首次提出了移植后新發(fā)糖尿病(new onset diabetes after transplantation，NODAT)的概念，指移植前沒有而移植后新發(fā)生的糖尿病。然而，實(shí)際上并不是所有移植中心都會(huì)在移植前完善口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)確診或排除糖尿病，因此，在2014年新的國際共識(shí)中，第一次使用PTDM一詞來描述移植后診斷的糖尿病并沿用至今，該定義強(qiáng)調(diào)糖尿病診斷的時(shí)間，而不是發(fā)生的時(shí)間，換句話說，PTDM并不能完全排除移植前可能已經(jīng)存在但未能確診的糖尿病。該共識(shí)建議血糖及糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)標(biāo)準(zhǔn)參照美國糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)關(guān)于普通人群的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[10]。鑒于PTDM的血糖變化特點(diǎn)，可能不穩(wěn)定的腎功能，以及我國各地區(qū)HbA1c檢測標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，適用于中國人群診斷糖尿病的HbA1c切點(diǎn)值尚無定論等原因[11]，筆者不主張HbA1c作為我國PTDM的診斷指標(biāo)，但可作為其血糖監(jiān)測指標(biāo)及今后研究的方向。

1 PTDM血糖譜改變特點(diǎn)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

PTDM患者的血糖變化有一定的特點(diǎn)，很多同種異體移植受者在移植后的1～2周即可出現(xiàn)血糖升高，之后血糖逐漸下降并趨于平穩(wěn)[12-13]。有研究顯示，腎移植后第1、2、3年的PTDM累積發(fā)生率分別為24.58%、27.93%和30.73%，其中39%的PTDM于移植后3個(gè)月內(nèi)診斷，58%在半年內(nèi)被診斷[4]，因此使用降糖藥物要根據(jù)血糖情況及時(shí)調(diào)整用藥。術(shù)后早期，因?yàn)槌鲅?、紅細(xì)胞周轉(zhuǎn)率增高、促紅細(xì)胞生成素的使用[14]等原因，不推薦使用HbA1c來監(jiān)測血糖控制情況[10,15]。此時(shí)，建議保持空腹血糖＜7 mmol/L，餐后血糖＜10 mmol/L[16]。而在移植后6～12個(gè)月，可以用HbA1c來監(jiān)測血糖控制情況[17]。一般來說，HbA1c的控制目標(biāo)為7.0%～7.5%[10,18]。

鑒于PTDM的高發(fā)病率，筆者建議所有移植受者均應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。既往研究顯示，PTDM發(fā)生的危險(xiǎn)因素主要包括高齡、有糖尿病家族史、使用他克莫司、感染丙型肝炎病毒及多囊腎等[19-21]。我國新近研究結(jié)果提示體重指數(shù)(body mass index，BMI)≥25 kg/m2、移植前低鎂血癥、移植后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性排斥反應(yīng)、移植前空腹血糖升高、移植后第1周血糖升高也是PTDM發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。

2 傳統(tǒng)降糖藥在PTDM治療中的應(yīng)用

傳統(tǒng)降糖藥主要指胰島素、二甲雙胍、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮及α-糖苷酶抑制劑。截至目前，除了α-糖苷酶抑制劑治療PTDM的臨床研究較罕見外，其他種類藥物用于PTDM的治療均有報(bào)道，這些數(shù)據(jù)主要來自腎移植患者(表1)。

表1 傳統(tǒng)降糖藥治療PTDM患者的臨床試驗(yàn)概況Tab.1 Clinical trials of traditional hypoglycemic drugs in treatment of PTDM

2.1胰島素 目前認(rèn)為在移植后的前1～2個(gè)月，胰島素是PTDM治療的首選用藥[10]。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)PTDM患者早期用胰島素治療對(duì)胰島功能可能具有保護(hù)作用，有助于減少長期甚至終生使用胰島素的可能[22]。Hecking等[12]也證實(shí)，在腎移植后第1周內(nèi)開始使用胰島素強(qiáng)化治療，與常規(guī)降糖治療相比，1年后PTDM發(fā)生率降低73%，HbA1c水平更低，甚至全部(25例)患者停用胰島素。

2.2其他降糖藥 盡管有多種口服降糖藥可治療2型糖尿病，且這些藥物均有確切的降血糖作用，但僅部分藥物在器官移植患者中進(jìn)行了安全性研究。二甲雙胍在2型糖尿病治療中處于一線地位，目前已有關(guān)于二甲雙胍在PTDM中使用的研究，主要關(guān)注其安全性問題。一項(xiàng)研究在腎移植后糖調(diào)節(jié)受損(impaired glucose tolerance，IGT)患者中使用二甲雙胍，結(jié)果證實(shí)二甲雙胍與安慰劑在控制患者體重、心血管事件、血脂變化、急性排斥反應(yīng)等方面無明顯差異，但本研究的受試者較少[23]。另一項(xiàng)單中心有關(guān)腎移植后PTDM治療的研究結(jié)果顯示，二甲雙胍未能明顯降低腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)，也未出現(xiàn)心力衰竭及肝功能損傷[24]。

磺脲類藥物格列喹酮[25]、格列奈類藥物瑞格列奈[26]和那格列奈[27]均在PTDM的治療中顯示出有效性和安全性。就低血糖而言，這類藥物的作用機(jī)制為刺激胰島素分泌，因此，使用中應(yīng)考慮PTDM特征性的血糖變化，警惕低血糖發(fā)生。

關(guān)于噻唑烷二酮類藥物羅格列酮的臨床試驗(yàn)相對(duì)較多[22,24,28-29]，且不少其他關(guān)于PTDM的治療藥物研究將其作為對(duì)照組[25-26]，由此可見羅格列酮在PTDM治療中的安全性得到了公認(rèn)，這是由于羅格列酮在體內(nèi)被完全代謝，無原形藥物從尿中排出，對(duì)于輕至重度腎功能損害甚至透析患者都無須調(diào)整劑量。吡格列酮對(duì)移植后IGT患者血脂、肝腎功能的影響與安慰劑無差別[30]。然而，因?yàn)猷邕蛲槎愃幬锎嬖谝鹚c潴留、增加體重甚至誘發(fā)心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[31-34]等，對(duì)于有高危心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的PTDM患者，尤其是心臟移植后發(fā)生PTDM的患者使用時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。

3 新型降糖藥在PTDM治療中的應(yīng)用

近10年來，新上市的降糖藥主要有二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動(dòng)劑和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(sodium-dependent glucose transporters-2，SGLT-2)抑制劑，這些藥物均有應(yīng)用于PTDM治療的臨床研究報(bào)道(表2)。DPP-4抑制劑用于PTDM治療時(shí)，多使用西格列汀和維格列汀，在多項(xiàng)研究中顯示出其安全性，具體表現(xiàn)為低血糖發(fā)生率低且對(duì)體重?zé)o不利影響[35-39]，應(yīng)用前景較好。

表2 新型降糖藥治療PTDM患者的臨床試驗(yàn)概況Tab.2 Clinical trials of new hypoglycemic drugs in treatment of PTDM

GLP-1受體激動(dòng)劑在PTDM治療中的臨床試驗(yàn)還較少，但因其在有高危心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者中被證實(shí)可以提高生存率[40-41]，使研究人員在PTDM的治療中把目光投向這些新型降糖藥。目前證據(jù)顯示GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)PTDM患者的降糖治療具有較好的有效性和安全性。GLP-1可恢復(fù)腎移植后PTDM患者的胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌[42]。一項(xiàng)使用利拉魯肽治療腎移植后PTDM患者的短期研究發(fā)現(xiàn)，該藥在降低血糖和體重的同時(shí)，并未顯示出對(duì)急性排斥反應(yīng)、腎功能和免疫抑制劑(他克莫司)濃度有影響[43]。另一項(xiàng)為期6個(gè)月使用利拉魯肽治療胰腺移植術(shù)后PTDM的研究也證實(shí)了其有效的降糖作用和良好的安全性，且不影響免疫抑制劑方案[44]。

SGLT-2抑制劑是否能用于PTDM的常規(guī)治療尚存爭議。理論上，對(duì)于GFR＜60 ml/(min·1.73 m2)的患者，SGLT-2抑制劑的降糖作用顯著[45]；對(duì)于使用免疫抑制劑的患者，應(yīng)用SGLT-2抑制劑存在較大的泌尿系感染不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；此外其與免疫抑制劑的相互作用不明確。因此部分學(xué)者不建議PTDM患者使用SGLT-2抑制劑。盡管如此，仍有少量臨床觀察針對(duì)這一問題進(jìn)行了研究。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲研究納入GFR ≥30 ml/(min·1.73 m2)的腎移植后PTDM患者24例，使用恩格列凈與安慰劑進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)恩格列凈能明顯降低血糖，且研究結(jié)束時(shí)兩組患者的GFR無明顯差異[46]。此外，PTDM患者應(yīng)用SGLT-2抑制劑確實(shí)存在泌尿系感染風(fēng)險(xiǎn)，該研究中恩格列凈組中2例患者因反復(fù)尿路感染和尿膿毒癥退出研究，而對(duì)照組中3例患者退出研究與泌尿系感染無關(guān)；該研究并未發(fā)現(xiàn)恩格列凈與免疫抑制劑存在明顯的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用[46]，這一結(jié)論同樣在另一項(xiàng)回顧性研究中得到證實(shí)[47]。

4 免疫抑制劑在PTDM治療中的應(yīng)用

除了降糖藥物外，PTDM患者不可避免地需要使用免疫抑制劑治療，這些藥物可能會(huì)影響血糖，而且其中多數(shù)會(huì)經(jīng)過P450酶代謝，還可能與同樣需要經(jīng)過該酶代謝的其他降糖藥物相互作用，進(jìn)而影響療效。目前常用的免疫抑制劑主要包括鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)、西羅莫司靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制劑和糖皮質(zhì)激素等。

4.1CNI 他克莫司和環(huán)孢素是移植術(shù)后常用的CNI類免疫抑制劑。由于鈣調(diào)神經(jīng)蛋白/活化T細(xì)胞核因子通路能促進(jìn)胰島β細(xì)胞的生長并提高其功能[48]， 因此使用CNI不可避免地會(huì)導(dǎo)致血糖升高。近年來一些研究者開始關(guān)注移植后使用他克莫司對(duì)血糖的影響，發(fā)現(xiàn)可通過減少其使用劑量或者改換為環(huán)孢素來減輕血糖升高[18,49]。具體來講，大劑量用他克莫司[0.2～0.4 mg/(kg·d)]比環(huán)孢素導(dǎo)致血糖升高的風(fēng)險(xiǎn)更高[50]，而較低劑量的他克莫司維持量[0.1 mg/(kg·d)]仍可發(fā)揮良好的免疫抑制效果[51]。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究組處理措施為腎移植術(shù)后先使用他克莫司治療6個(gè)月，然后再換為環(huán)孢素治療6個(gè)月，對(duì)照組為持續(xù)使用他克莫司治療12個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)照組中10%的患者PTDM得到逆轉(zhuǎn)，而研究組中34%的患者PTDM發(fā)生逆轉(zhuǎn)[49]。

4.2mTOR抑制劑 既往研究表明，mTOR抑制劑也可能對(duì)血糖有影響，尤其是西羅莫司。Johnston等[52]對(duì)2萬例腎移植患者連續(xù)研究8年，結(jié)果顯示mTOR抑制劑西羅莫司不論是與CNI聯(lián)用，還是與抗代謝藥聯(lián)用，都會(huì)增加PTDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。隨著臨床使用經(jīng)驗(yàn)的累積，mTOR抑制劑固定劑量逐漸被達(dá)到藥物目標(biāo)谷濃度的使用劑量所替代，研究人員試圖減少西羅莫司劑量以期最大限度降低其帶來的不良反應(yīng)。在最近的大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與他克莫司治療組相比，西羅莫司(劑量較之前減少40%～60%[53])治療組新發(fā)PTDM更少[54]。與西羅莫司不同，另一常用的mTOR抑制劑依維莫司對(duì)血糖影響較小。研究表明，依維莫司不論高劑量(3.0 mg/d)還是低劑量(1.5 mg/d)對(duì)血糖的影響都不大[55-56]。一項(xiàng)針對(duì)心臟移植患者的干預(yù)性研究發(fā)現(xiàn)，使用依維莫司干預(yù)3年后需要胰島素治療的人數(shù)與基線時(shí)比較無明顯差異，進(jìn)一步與持續(xù)接受CNI治療的患者相比，依維莫司可使需要接受胰島素治療的人數(shù)明顯減少[57]?？傊怨葷舛葹槟繕?biāo)的西羅莫司最小使用劑量，以及采用依維莫司替代CNI或許是控制移植后高血糖的重要途徑。

4.3糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素可以拮抗胰島素的作用，使血糖升高，因此一般認(rèn)為完全停用糖皮質(zhì)激素可能會(huì)預(yù)防糖尿病的發(fā)生，但有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)停用糖皮質(zhì)激素并未能預(yù)防腎移植患者PTDM的發(fā)生[58-59]。在發(fā)生急性排斥風(fēng)險(xiǎn)低的患者中，與持續(xù)低劑量使用激素(5 mg/d潑尼松)相比，早期(術(shù)后7 d內(nèi))停用糖皮質(zhì)激素未能減少PTDM的發(fā)生，但血糖控制更好且使用胰島素劑量更少[59]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)接受腎移植后的PTDM患者使用20 mg/d潑尼松，采用分次給藥的方法能降低全天的血糖峰值及血糖變異性[60]。因此，早期停用糖皮質(zhì)激素雖然不能預(yù)防PTDM的發(fā)生，但能更好地控制血糖；在必須使用糖皮質(zhì)激素的情況下，可予以分次給藥，以減輕血糖負(fù)荷；長期使用者，宜選擇較低適合劑量維持，以盡可能減少對(duì)血糖的 影響。

綜上所述，對(duì)移植后早期的高血糖主要給予胰島素治療，二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類藥物(格列喹酮)、格列奈類、DPP-4抑制劑(西格列汀和維格列汀)、GLP-1受體激動(dòng)劑(利拉魯肽)和SGLT-2抑制劑(恩格列凈)均不同程度地顯示出對(duì)PTDM治療的有效性和安全性。但是目前證實(shí)口服降糖藥或強(qiáng)化胰島素治療對(duì)PTDM長期保護(hù)作用的證據(jù)非常有限。一項(xiàng)關(guān)于胰島素和SGLT-2抑制劑恩格列凈長期(1年以上)治療PTDM的研究(項(xiàng)目名稱:EMPTRA-DM，臨床試驗(yàn)注冊號(hào):NCT03113110)正在進(jìn)行中[61]。另一方面，合理選擇免疫抑制劑的類型、劑量以及給藥方式或頻率有利于PTDM的轉(zhuǎn)歸。

未來關(guān)于PTDM的治療還需要解決幾個(gè)主要問題:①基于目前相關(guān)研究納入背景，建議進(jìn)一步通過增加受試者人數(shù)和延長觀察時(shí)間來明確降糖藥物在PTDM中的安全性，特別是其對(duì)腎功能和心血管系統(tǒng)的影響；②不同類型的器官移植PTDM患者的個(gè)體化降糖方案值得進(jìn)一步探討；③針對(duì)患有PTDM的高危患者應(yīng)尋求更優(yōu)的免疫抑制方案。隨著這些問題的解決，應(yīng)該可以減少PTDM的發(fā)生及由PTDM帶來的不良結(jié)局。