李婷媛，喬良，王霄，趙宇倩，劉瀟霞，馬婧，陳穎怡，李博

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院 癌癥防治中心辦公室

食管癌是常見的上消化道惡性腫瘤，也是影響我國尤其是農(nóng)村地區(qū)居民健康的最主要惡性腫瘤之一，2018年全球食管癌新發(fā)病例57.2萬，死亡病例約50.9萬[1]，而中國食管癌新發(fā)病例約占全球食管癌發(fā)病的43%，死亡病例約占37%，發(fā)病和死亡順位分別為第6位和第4位[2]，相關(guān)疾病負擔仍較重。數(shù)據(jù)顯示我國食管癌的五年生存率呈現(xiàn)出上升趨勢，農(nóng)村地區(qū)上升趨勢更明顯[3]，但仍處于較低水平(<40%)，相關(guān)防治工作形勢仍然較為嚴峻。

食管癌的發(fā)生發(fā)展是一個漫長的過程，在發(fā)展為癌之前，食管上皮組織將經(jīng)歷基底細胞增生、輕度異型增生、中度異型增生、重度異型增生和原位癌等過程[4]，研究表明，食管上皮異型增生存在逆轉(zhuǎn)的情況[5]?；趯κ彻懿∽冏匀皇返难芯?，可制定科學的隨訪管理策略，對提高食管病變患者的隨訪效率，降低隨訪和管理成本具有重要意義。國家農(nóng)村上消化道癌篩查技術(shù)方案中要求對食管重度異型增生及以上病變均采取治療措施，對輕度和中度異型增生患者進行隨訪，基于四川省上消化道癌篩查地區(qū)的數(shù)據(jù)，本文擬對食管輕度異型增生和中度異型增生患者的病變進展、轉(zhuǎn)歸或維持狀態(tài)進行分析，以進一步了解食管病變的發(fā)展變化規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2015～2017年，以四川省開展上消化道癌早診早治項目的12個地區(qū)的網(wǎng)絡(luò)直報篩查數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，首次篩查診斷為食管輕度或中度異型增生病變?yōu)榧{入標準，對食管輕中度異型增生患者的疾病進展和轉(zhuǎn)歸情況進行分析。首次參加篩查的居民中共有919例被診斷為食管輕度或中度異型增生，年齡為40～74歲。數(shù)據(jù)清洗和整理后，共有73例具有較為完整的基線和隨訪病理診斷結(jié)果的輕中度異型增生患者納入分析數(shù)據(jù)集。

1.2 研究方法

本項目主要采用整群抽樣的方法，確定食管癌、賁門癌和胃癌發(fā)病率較高的鄉(xiāng)或村作為篩查人群，完成全人口注冊登記。通過開展上消化道癌健康知識宣傳，提高相關(guān)健康知識的知曉率及高危人群的參與率。項目主要在四川省農(nóng)村地區(qū)開展，對參與對象進行知情同意后，由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)人員采用統(tǒng)一的基本信息調(diào)查問卷進行一對一的人口學信息收集，然后行無痛內(nèi)鏡檢查。對于內(nèi)鏡檢查可疑陽性者于可疑部位取活檢，并及時送病理進行制片及病理診斷。病理診斷為重度異型增生及以上患者均進行及時治療，對輕度異型增生的患者進行每年3次的隨訪，對中度異型增生患者進行每1年一次的隨訪；隨訪采用內(nèi)鏡碘染色檢查，碘染色陽性處行指示性活檢及病理診斷。本文納入的研究對象為2015～2017年間首次參加篩查被診斷為食管輕、中度異型增生的患者，并具有隨訪病理診斷結(jié)果，隨訪截止時間為2018年7月。

1.3 內(nèi)鏡檢查和病理診斷

內(nèi)鏡檢查[6]：受檢者左側(cè)臥位，醫(yī)生同受檢者簡短而親切地交談，安撫和鼓勵受檢者，以期配合檢查。然后經(jīng)口緩慢插入內(nèi)鏡。從距門齒16 cm開始，慢慢地推進內(nèi)鏡，仔細觀察每1 cm的食管黏膜狀態(tài)。觀察未經(jīng)內(nèi)鏡摩擦的正常黏膜和黏膜病灶的原始狀態(tài)。內(nèi)鏡進入賁門時，一定要對賁門癌的高發(fā)位點(賁門脊根部黏膜胃體側(cè)區(qū)域，交界線下2厘米內(nèi)，10點至1點處)黏膜狀態(tài)進行仔細觀察。要注意觀察胃黏膜色澤、光滑度、黏液、蠕動及內(nèi)腔的形狀等。再推進內(nèi)鏡至十二指腸降部后緩慢退出，邊退邊看，仔細觀察整個上消化道黏膜。如發(fā)現(xiàn)病變則需確定病變的具體部位、范圍及形態(tài)，并詳細描述，同時拍照記錄。檢查過程中，如有黏液和氣泡應(yīng)用清水或去泡劑和去黏液劑及時沖洗，再繼續(xù)觀察。

病理診斷[6]：主要分為基底細胞增生、輕度異型增生、中度異型增生、重度異型增生/原位癌、黏膜內(nèi)癌、黏膜下癌以及早期食管癌。對篩查出的重度異型增生及以上病變患者進行及時治療，若未接受治療，則進行隨訪；對輕中度異型增生患者進行隨訪管理。

1.4 統(tǒng)計學分析

定性資料采用百分比進行描述，定量資料根據(jù)統(tǒng)計分布類型采用均數(shù)±標準差進行統(tǒng)計描述，定性資料的比較采用卡方檢驗，定量資料的比較采用方差分析或t檢驗進行。前瞻性隨訪食管輕中度異型增生患者的病理變化趨勢，采用Kaplan-Meier法計算中位時間以描述食管病變的轉(zhuǎn)歸或進展情況。病變轉(zhuǎn)歸定義為隨訪階段疾病期別低于基線期，病變進展定義為隨訪階段疾病期別高于基線期，病變維持定義為隨訪階段與基線期所處的疾病期別一致。采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析和描述，檢驗水準為0.05(雙側(cè))。

2 結(jié) 果

2.1 基線期病理診斷為輕中度異型增生患者的基本人口學特征

本次納入分析的73例患者平均年齡為(60.7±6.84)歲，基線期病理診斷顯示41例為輕度異型增生，32例為中度異型增生。如表1所示，輕度異型增生和中度異型增生患者年齡在60歲及以上組分布最多，分別占78.05%和65.62%。兩種病變?nèi)巳耗挲g和性別分布均不具有統(tǒng)計學差異，P值分別為0.450和0.779，但女性患者均略多于男性患者(輕度異型增生：56.10%vs43.90%；中度異型增生：59.37%vs40.63%)。吸煙、飲酒及燙熱飲食的情況在輕度異型增生患者和中度異型增生患者中分布不同(P=0.001)，中度異型增生患者中21.88%的人有吸煙史和飲酒史。

表1 食管輕中度異型增生患者的基線人口學特征

2.2 食管輕中度異型增生患者的進展率及轉(zhuǎn)歸率

對輕度異型增生和中度異型增生患者的病變進展和轉(zhuǎn)歸情況進行分析(表2)。結(jié)果顯示，基線病理診斷為輕度異型增生的患者中12.20%的人在隨訪過程中發(fā)生了疾病進展，其中3例(7.32%)進展為中度異型增生，1例(3.13%)進展為重度異型增生，1例(3.13%)進展為鱗狀上皮增生不能分類；73.17%的人在隨訪過程中發(fā)生了疾病轉(zhuǎn)歸，其中22例(53.66%)轉(zhuǎn)歸為食管正常鱗狀上皮，1例(2.44%)轉(zhuǎn)歸為基底細胞增生，7例(17.07%)轉(zhuǎn)歸為輕度食管炎；5例(12.20%)患者在隨訪時病理診斷仍為輕度異型增生?；€病理為食管中度異型增生患者中，18.75%的人在隨訪過程中進展為重度異型增生；68.75%的患者在隨訪中發(fā)生了不同程度的疾病轉(zhuǎn)歸，其中10例(31.25%)患者轉(zhuǎn)歸為正常鱗狀上皮，5例(15.63%)轉(zhuǎn)歸為輕度食管炎，1例(3.13%)轉(zhuǎn)歸為中度食管炎，6例(18.75%)轉(zhuǎn)歸為輕度異型增生；3例(9.38%)仍為重度異型增生。輕度和中度異型增生患者中均各有1例在隨訪中無確切的病理診斷信息。

表2 食管輕中度異型增生患者的進展及轉(zhuǎn)歸情況

2.3 食管輕中度異型增生患者的進展及轉(zhuǎn)歸中位時間

本次納入分析的輕度異型增生患者的平均隨訪間隔為(15.67±2.95)月，隨訪間隔最短為10.03月，最長為22.83月；中度異型增生患者的平均隨訪間隔為(12±2.37)月，隨訪間隔最短為8.43月，最長為18.87月。對輕度和中度異型增生患者的進展或轉(zhuǎn)歸中位時間進行分析，結(jié)果顯示(表3、圖1)，輕度異型增生患者轉(zhuǎn)歸為輕度異型增生以下病變的中位時間比中度異型患者更長(16.60月vs11.17月)，差異具有統(tǒng)計學意義(Log-rank,χ2=34.305,P<0.001)，輕度異型增生患者進展為重度異型增生的中位時間長于中度異型增生患者，但差異不具有統(tǒng)計學意義(14.60月vs13月，Log-rank,χ2=2.393,P=0.122)。輕度異型增生患者疾病狀態(tài)維持的中位時間為12.6月，中度異型增生患者疾病狀態(tài)維持的中位時間為14.10月。

圖1 食管輕中度異型增生患者病變轉(zhuǎn)歸和進展Kaplan-meier生存曲線圖

表3 食管輕中度異型增生患者的中位進展及轉(zhuǎn)歸時間

3 討 論

得益于國家農(nóng)村上消化道癌(食管癌、賁門癌和胃癌)早診早治項目的實施，越來越多的上消化道早期癌或癌前病變患者被及時發(fā)現(xiàn)并治療，各地區(qū)食管癌篩查均達到較高的早診率(75.44%～100%)[5,7-8]。且研究顯示，在我國食管癌高發(fā)地區(qū)，通過內(nèi)鏡篩查已使食管癌首診病理分期呈現(xiàn)出明顯的前移趨勢[9]。與此同時，大量中低級別病變患者亦被檢出，高危人群中食管輕度和中度異型增生患者較多[10-12]，這些病變多具有不同程度的轉(zhuǎn)歸或進展可能性[5,13]，且持續(xù)性輕度異型增生者具有較高的疾病進展風險[14-15]，重度異型增生是較為穩(wěn)定的病變狀態(tài)，發(fā)生逆轉(zhuǎn)的概率較小[10]，而國內(nèi)與食管中低級別病變的疾病狀態(tài)變化相關(guān)的研究較匱乏，因此，有針對性地基于自然人群的隨訪數(shù)據(jù)，對食管輕中度異型增生患者的疾病狀態(tài)變化進行分析，可進一步豐富相關(guān)領(lǐng)域的科學研究，提供更多的科學數(shù)據(jù)。

食管癌的發(fā)生是環(huán)境與遺傳因素共同作用的結(jié)果，研究表明吸煙、飲酒、體質(zhì)指數(shù)高于25及具有胃食管反流癥狀的人群具有較高的食管癌患病風險[16]，隨年齡升高，食管輕度和中度異型增生檢出率均呈現(xiàn)出上升趨勢[17]。本項研究中，食管輕中度異型增生患者的在60歲以上年齡組所占比例最大，女性所占構(gòu)成比略微高于男性，且輕度異型增生和中度異型增生患者在吸煙、飲酒和燙熱飲食方面均存在一定差異。本研究納入的73例食管輕中度異型增生患者中，輕度異型增生和中度異型增生患者的轉(zhuǎn)歸率差異無統(tǒng)計學意義；73.17%的輕度異型增生患者在隨訪中病變逆轉(zhuǎn)為基底細胞增生、食管炎或正常；68.75%的食管中度異型增生患者病變轉(zhuǎn)歸為輕度異型增生及以下病變，而其中50%轉(zhuǎn)歸為食管炎或正常，與一項來自河北省的研究結(jié)果較為一致，該研究中食管輕度和中度異型增生的轉(zhuǎn)歸率分別為82%和54.2%[18]。Kahn等[19]對183例食管低級別異型增生患者進行至少一年隨訪的結(jié)果顯示，有14.21%的患者隨訪期間進展為高級別異型增生或食管癌，在發(fā)生疾病進展的患者中37.9%均為持續(xù)性的低級別異型增生，本研究人群中12.2%的輕度異型增生患者在隨訪中進展為重度異型增生及以上病變，但未對隨訪間隔中的輕度異型增生病變的持續(xù)狀態(tài)進行鑒別。中度異型增生患者在隨訪中進展為重度異型增生的有6例，進展率為18.75%，與輕度異型增生無明顯差異。

本研究中，雖然輕度異型增生和中度異型增生患者的轉(zhuǎn)歸率無明顯差異，但輕度異型增生的轉(zhuǎn)歸中位時間較中度異型增生的轉(zhuǎn)歸時間更長，輕度異型增生患者發(fā)生疾病轉(zhuǎn)歸的中位時間為16.60月，中度異型增生患者病變轉(zhuǎn)歸的中位時間為11.17月；可能的原因有既有的技術(shù)方案中對該兩類人群的隨訪間隔導(dǎo)致的偏倚，此外，輕度異型增生病變的持續(xù)性也是可能的原因。但輕中度異型增生患者在隨訪中進展中位時間差異無統(tǒng)計學意義，分別為14.60月和13月；另有研究顯示，輕度和中度異型增生進展為重度異型增生的中位時間分別為56月和31月，遠遠長于本研究中的進展中位時間[20]，其原因可能有兩點：1)該研究納入的人群時間范圍較廣，為2005～2012年，而本研究納入的為2015～2018年間參與早癌篩查的人群；2)納入本研究的輕中度異型增生患者中進展為重度異型增生的樣本例數(shù)太少；3)隨訪依從性對研究結(jié)果的影響也較大[21]。Wang等[20]的研究認為若對輕度和中度異型增生患者的隨訪間隔調(diào)整至4.5年和3年一次，可于再次隨訪時觀察到半數(shù)該類病變患者進展為重度異型增生，如此將具有較高的篩查效果，并節(jié)約衛(wèi)生資源。而現(xiàn)行的食管癌篩查技術(shù)方案中，對輕度和中度異型增生的管理原則為1年隨訪和3年隨訪，因此，對于食管輕中度異型增生患者的隨訪間隔目前仍然具有較大的可探索性。

隨訪信息的準確獲取是影響數(shù)據(jù)質(zhì)量的關(guān)鍵，在對所有2015～2018年的數(shù)據(jù)進行匯總分析后，僅有73例輕中度異型增生患者具有較為完善的基線研究數(shù)據(jù)和隨訪數(shù)據(jù)，對分析集和非分析集進行分析后，發(fā)現(xiàn)兩者的性別分布差異無統(tǒng)計學意義，但分析集中患輕度食管異型增生的患者比非分析集稍多，且年齡較小，這是本研究的局限性，導(dǎo)致研究結(jié)果的外推受到較大影響。

綜上所述，本研究通過對食管輕中度異型增生患者的疾病進展或轉(zhuǎn)歸狀態(tài)進行探索，進一步獲得了輕度和中度異型增生病變的進展率和轉(zhuǎn)歸率及相應(yīng)的中位時間，與食管中度異型增生相比，輕度異型增生具有較長的疾病進展中位時間和較高的疾病維持率，而相關(guān)數(shù)據(jù)的更新需要更多設(shè)計更嚴格、隨訪更具體的前瞻性研究來獲得，從而不斷完善我國食管癌高危人群的疾病自然史研究。

致 謝

鹽亭縣腫瘤醫(yī)院、蒼溪縣中醫(yī)醫(yī)院、遂寧市中心醫(yī)院、射洪縣人民醫(yī)院、南部縣中醫(yī)醫(yī)院、閬中市人民醫(yī)院、西充縣人民醫(yī)院、儀隴縣中醫(yī)醫(yī)院、巴中市中心醫(yī)院、朝天區(qū)人民醫(yī)院、宣漢縣第二人民醫(yī)院、南江縣中醫(yī)醫(yī)院

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