彭月 綜述，向志碧 審校

416000湖南 吉首，吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院(彭月、向志碧)；416000湖南 吉首，湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院/吉首大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤一科(向志碧)

我國鼻咽癌發(fā)病和死亡人群均高于世界平均水平(1.9/10萬vs1.2/10萬，1.2/10萬vs0.7/10萬)[1]，以南方地區(qū)高發(fā)，如廣東、廣西、福建、湖南等華南省份，男性發(fā)病率為22.2～27.2/10萬，女性發(fā)病率為9.8～11.1/10萬[2]。對于早期鼻咽癌患者,調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiotherapy,IMRT)即可達(dá)到良好療效，5年局部控制率達(dá)到90%[3]，但超過80%患者初診時(shí)已為局部晚期[4]，通過以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療治療后仍有5%～15%患者發(fā)生鼻咽或局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，15%～30%發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5-6]。對局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者，有研究報(bào)道其中位生存時(shí)間僅為11～22個(gè)月，很少有患者存活時(shí)間超過3年[7-8]。因此提高局部晚期及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌的療效是亟待解決的問題。

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)在多種實(shí)體瘤中過表達(dá)，鼻咽癌高達(dá)80%～90%[9]，與腫瘤細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移、放化療的抵抗、不良預(yù)后及治療效果密切相關(guān)[10-12]。尼妥珠單抗是一個(gè)IgG1 型的人源化單克隆抗體，該抗體是通過計(jì)算機(jī)建模輔助將鼠源性單克隆抗體ior egf/r3(IgG 2a)的互補(bǔ)決定區(qū)移植到人體骨架上獲得的，其人源化高達(dá)95%。其抗腫瘤機(jī)制為：1)特異性阻斷EGFR通路，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、血管生成，增強(qiáng)放化療療效[13]；2)介導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)(antibody dependent cellular cytotoxicity,ADCC)和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒效應(yīng)(complement-dependent cytotoxic,CDC)等免疫效應(yīng)：其是IgG1型單克隆抗體，F(xiàn)cγRIII(CD16)高表達(dá)的自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞與單克隆抗體的Fc片段結(jié)合，通過ADCC及CDC效應(yīng)殺滅腫瘤細(xì)胞[14]；3)導(dǎo)致EGFR內(nèi)吞和降解：尼妥珠單抗-EGFR復(fù)合物被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞EGFR降解，下調(diào)腫瘤細(xì)胞的EGFR表達(dá)[15]；4)激活NK細(xì)胞和分泌干擾素γ，活化樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)：可誘導(dǎo)NK細(xì)胞與DC細(xì)胞發(fā)生交叉作用，NK細(xì)胞分泌干擾素γ使DC細(xì)胞活化成熟，誘導(dǎo)DC上的PD-L1上調(diào)，成熟的DC將腫瘤抗原呈遞給CD8+ T細(xì)胞；5)上調(diào)在DCs上PD-L1等表達(dá)，誘導(dǎo)產(chǎn)生適應(yīng)性免疫，即誘導(dǎo)HLA-DR、CD83、CD137L、PD-L1分子在DCs的上調(diào)，誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤抗原特異性CD8+ T細(xì)胞[16]。目前已有多個(gè)臨床研究顯示尼妥珠單抗聯(lián)合放化療提高了近期療效，同時(shí)藥物不良反應(yīng)輕微，對晚期鼻咽癌有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值[17-19]，2009年4月尼妥珠單抗治療鼻咽癌被推薦進(jìn)入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南(中國版)，目前指南推薦在局部晚期鼻咽癌同步放療中使用。2019年轉(zhuǎn)移性鼻咽癌治療專家共識(shí)表示靶向藥物尼妥珠單抗可提高無論是初治或治療后轉(zhuǎn)移鼻咽癌的療效。有鑒于此，本文將總結(jié)尼妥珠單抗用于各期鼻咽癌患者的研究進(jìn)展，以期為臨床工作者提供參考。

1 尼妥珠單抗用于早期鼻咽癌

I期鼻咽癌(T1N0M0)應(yīng)采用單純放療的治療模式，強(qiáng)烈推薦IMRT[20]。對II期鼻咽癌，多項(xiàng)回顧性研究顯示[21-23]采用IMRT技術(shù)的單純放療對中期鼻咽癌具有良好效果，但T2N1的患者具有較高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，更應(yīng)該同期聯(lián)合化療。早期鼻咽癌通過IMRT或IMRT聯(lián)合化療即可達(dá)到良好療效，目前尼妥珠單抗未推薦應(yīng)用于早期鼻咽癌。

2 尼妥珠單抗用于局部晚期鼻咽癌

2.1 IMRT+尼妥珠單抗vs IMRT

2007年，黃曉東等[24]公布了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對照的II期臨床試驗(yàn)，將137例初治局部晚期鼻咽癌患者分為IMRT組(67例)和聯(lián)合治療組(70例)，聯(lián)合治療組增加尼妥珠單抗100 mg，1次/周，共7～8周。在放療結(jié)束、放療后5周和放療后17周, 聯(lián)合治療組的總有效率高于單純放療組(P<0.05)，且藥物不良反應(yīng)輕微。此研究顯示尼妥珠單抗可增加局部晚期鼻咽癌的放療敏感性，與放療具有協(xié)同作用。另一項(xiàng)前瞻性、多中心的II期臨床研究亦顯示尼妥珠單抗(100 mg，1次/周，至放療結(jié)束，放療結(jié)束當(dāng)天加用1次)有助于增強(qiáng)局部晚期鼻咽癌的放射滅瘤效應(yīng), 加快鼻咽原發(fā)灶及頸淋巴轉(zhuǎn)移灶的消退速度, 但對遠(yuǎn)期療效似乎無明顯影響[25]。

對老年局部晚期鼻咽癌患者，權(quán)衡療效及毒副反應(yīng)后，專家表明單純放射更適合此類患者[26-27]，但有些老年患者可能無法從中獲益，因此需采用有效、毒性耐受的方案。隨之2018年，一項(xiàng)研究回顧性分析了75例局部晚期老年鼻咽癌患者接受尼妥珠單抗(每周100 mg或200 mg，4～12個(gè)療程)聯(lián)合放療的療效及安全性，中位隨訪45個(gè)月，結(jié)果3年無復(fù)發(fā)生存率、區(qū)域無復(fù)發(fā)生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(distant metastasis-free survival,DMFS)、無進(jìn)展無轉(zhuǎn)移生存率(progression failure-free survival,PFS)和總生存率(overall surviva,OS)分別為95.6%、95.5%、98.6%、89.7%和89.2%，顯示療效良好，毒副反應(yīng)輕，為不能耐受化療的老年鼻咽癌患者提供更好的選擇[28]。

2.2 IMRT+尼妥珠單抗vs同步放化療

2017年，You等[29]公布一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果。該研究采用傾向評分匹配，按照1∶4 配對，試驗(yàn)組(143例)為IMRT聯(lián)合尼妥珠單抗，對照組(572例)為同步放化療，兩組患者的3年無病生存率(disease-free survival,DFS)、局部無復(fù)發(fā)生存率、DMFS和OS的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，對照組G3～G4的嚴(yán)重血液學(xué)毒性更常見(26.3%vs4.7%，P<0.001)。對于N3患者，尼妥珠單抗聯(lián)合IMRT局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高(HRIMRT plus NTZ*N38.85, 95%CI2.55～30.67,P=0.001)，在使用尼妥珠單抗替代順鉑時(shí)建議排除N3患者。由于此研究為回顧性研究，尚無其他文獻(xiàn)支持尼妥珠單抗聯(lián)合IMRT用于N3局部晚期鼻癌患者時(shí)局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的觀點(diǎn)，期待前瞻性的多中心研究對此進(jìn)行驗(yàn)證。2018年，一項(xiàng)Meta分析同樣顯示[30]，對不能耐受或拒絕化療的局部晚期患者，尼妥珠單抗聯(lián)合IMRT可作為順鉑聯(lián)合IMRT治療局部晚期鼻咽癌的替代方案，目前尼妥珠單抗聯(lián)合放療作為局部晚期鼻咽癌2A類證據(jù)推薦使用。

2.3 同步放化療+尼妥珠單抗vs同步放化療

多項(xiàng)研究分析顯示[17-19]尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療在局部晚期鼻咽癌的治療中顯示出良好效果，無毒性累積且耐受性好。其聯(lián)合治療療效是否優(yōu)于單純同步放化療？2017年，You等[31]一項(xiàng)大樣本、長期隨訪的回顧性研究結(jié)果，采用傾向評分匹配，按照 1∶4 配對，試驗(yàn)組(189例)為同步放化療聯(lián)合尼妥珠單抗，對照組(689例)為同步放化療，結(jié)果顯示試驗(yàn)組較對照組有更高的3年OS(96.6%vs92.9%，P=0.015)、3年DFS(93.5%vs86.9%,P=0.028)、3年DMFS(94.6%vs89.3%,P=0.030)，有更低的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)(HR0.57, 95%CI0.25～1.25,P=0.160)及死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR0.40, 95%CI0.19～0.84,P=0.015)，肝腎毒性、血液毒性及胃腸道反應(yīng)無顯著差異(P>0.05)。另外兩項(xiàng)結(jié)果[32-33]也顯示對局部晚期鼻咽癌尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療療效優(yōu)于同步放化療。

2.4 誘導(dǎo)化療+IMRT+尼妥珠單抗vs誘導(dǎo)化療+同步放化療

2015年，Zhai等[34]對38例Ⅲ～Ⅳ期鼻咽癌患者應(yīng)用IMRT聯(lián)合尼妥珠單抗治療(200 mg,≥6周期)，所有患者至少接受2個(gè)周期以順鉑為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)化療，結(jié)果顯示此方案能有效提高局部晚期鼻咽癌患者的局部控制率和生存率,但需對照、多中心III期臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。2016年，Li等[35]公布一項(xiàng)回顧性研究，采用傾向評分匹配，按1：1配對，試驗(yàn)組52例(IMRT+尼妥珠單抗200 mg，每周1次，共6～8周)，對照組52例(IMRT+順鉑25 mg/m2,d1～3,每3周1次,共2～3周期)，兩組均先行TPF誘導(dǎo)化療2周期，中位隨訪50個(gè)月，試驗(yàn)組和對照組5年OS為(63.9%vs81.4%,P=0.024)，PFS為(58.0%vs80.6%,P=0.028)。在亞分析中，對60歲以上患者，兩組OS、PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但試驗(yàn)組消化道反應(yīng)較輕(P=0.020)。

2.5 誘導(dǎo)化療+同步放化療+尼妥珠單抗vs誘導(dǎo)化療+同步放化療

以往的薈萃分析顯示誘導(dǎo)化療后同步放化療有助于改善局控制，但未能提高2年及3年生存率[36-37]。TAX324研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期臨床試驗(yàn)，比較TPF方案(多西他賽75 mg/m2d1,順鉑100 mg/m2d1，5-氟尿嘧啶1 000 mg/m2d1～4，每3周重復(fù)，連續(xù)3周期)與PF方案(順鉑100 mg/m2d1，5-氟尿嘧啶1 000 mg/m2d1～5，每3周重復(fù)，連續(xù)3周期)誘導(dǎo)化療在局部晚期鼻咽癌治療中的療效，其中255例研究對象采用TPF方案，246例采用PF方案，誘導(dǎo)化療后兩組均行7周放療+化療(在曲線下區(qū)域給予每周最多7個(gè)劑量的卡鉑)，中位隨訪72.2個(gè)月，結(jié)果顯示TPF方案在局部控制率、總生存率、無進(jìn)展生存期優(yōu)于PF方案，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[38]。Zeng等[39]公布一項(xiàng)病例對照研究，其中TPF(多西他賽60 mg/m2d1,順鉑75 mg/m2d1或d1～3，5-氟尿嘧啶600 mg/m2d1～5，每3周重復(fù)，共2～3周期)誘導(dǎo)化療組58例，GP(吉西他濱1 000 mg/m2d1,8，順鉑75 mg/m2d1或d1～3，每3周重復(fù)，共2～3周期)誘導(dǎo)化療組55例，誘導(dǎo)化療2～3周后，兩組均行IMRT+單藥化療(順鉑80 mg/m2d1或d1～3，每3周重復(fù))，結(jié)果顯示TPF方案有更好的PFS，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨之馬駿教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表的針對局部晚期鼻咽癌(排除T3-4N0)的前瞻性隨機(jī)對照研究中[40-41]，通過給予3個(gè)周期改良的TPF誘導(dǎo)化療方案(多西他賽60 mg/m2d1,順鉑60 mg/m2d1，5-氟尿嘧啶600 mg/m2d1～5，每3周重復(fù)，連續(xù)3周期)，顯示TPF方案能夠在IMRT聯(lián)合順鉑(順鉑100 mg/m2，每3周1次，連續(xù)3次)的同期放化療基礎(chǔ)上顯著改善包括總生存期在內(nèi)的各項(xiàng)研究終點(diǎn)，因此2019年NCCN指南推薦TPF方案誘導(dǎo)化療后同步放化療為局部晚期鼻咽癌治療的一線選擇。在此基礎(chǔ)上聯(lián)用尼妥珠單抗是否能進(jìn)一步提高局部晚期鼻咽癌的生存期？既往有回顧性研究結(jié)果顯示，誘導(dǎo)化療后同期放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療局部晚期(Ⅲ～ⅣB 期)鼻咽癌能夠顯著延長5年DMFS，其中誘導(dǎo)化療方案為TPF、GP、PF、TP，對于N2～3患者，聯(lián)用尼妥珠單抗具有更高的DMFS和OS[42-43]。誘導(dǎo)化療后同步放化療加尼妥珠單抗似乎是一種有效的治療策略，但此二項(xiàng)研究均為回顧性研究，期待開展前瞻性隨機(jī)對照研究來證實(shí)。

綜上，尼妥珠單抗具有靶向性強(qiáng)，毒副反應(yīng)小的特點(diǎn)，在局部晚期鼻咽癌綜合治療中已成為一種新的趨勢，無論是聯(lián)合放療還是聯(lián)合化療，無論在哪個(gè)時(shí)機(jī)介入，都有臨床獲益的研究報(bào)道，其可作為進(jìn)一步提高鼻咽癌療效的合理治療策略。尼妥珠單抗用于局部晚期鼻咽癌的研究總結(jié)于表1中。

表1 尼妥珠單抗在局部晚期鼻咽癌治療中的療效及安全性

3 尼妥珠單抗用于轉(zhuǎn)移性鼻咽癌

對轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，鉑類聯(lián)合5-FU(PF方案)是常用一線方案[44-45]，Zhang等[46]公布一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示在中位無進(jìn)展生存期方面,吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP方案)明顯長于PF方案(7個(gè)月vs5.6個(gè)月),并顯著改善了腫瘤緩解率和總生存率，目前GP化療方案已成為一線化療的金標(biāo)準(zhǔn)。那在GP或PF方案基礎(chǔ)上聯(lián)用尼妥珠單抗是否能進(jìn)一步延長轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者生存期？2017年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)報(bào)道的前瞻性多中心的Ⅱ期臨床研究，初步結(jié)果顯示PF聯(lián)合尼妥珠單抗治療復(fù)治轉(zhuǎn)移鼻咽癌近期療效及治療耐受性均較好。2019年，中山大學(xué)Zhao等[47]公布一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的II期臨床試驗(yàn)，35名未經(jīng)治療的根治性放療后轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者每3周接受一次尼妥珠單抗(200 mg)聯(lián)合PF(順鉑+5-氟尿嘧啶)方案化療，最多6個(gè)周期，尼妥珠單抗作為單藥治療到疾病進(jìn)展，其結(jié)果客觀緩解率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)分別為71.4%和85.7%，PF+尼妥珠單抗組中位無進(jìn)展生存期(mPFS)6.47個(gè)月(95% CI 5.8～8.2),OS 16.3個(gè)月(95%CI11.4～21.3)，超過單純PF化療組，接近Zhang等[46]研究中GP化療組的療效。接受≥12次尼妥珠單抗的患者，ORR達(dá)到92.6%，mPFS為7.29個(gè)月，療效明顯優(yōu)于單純PF化療組及GP化療組，PF聯(lián)合尼妥珠單抗可能是一線GP方案的替代方案。另一項(xiàng)研究[48]納入13例既往接受過多方案化療的晚期轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，采用吉西他濱聯(lián)合尼妥珠單抗(200 mg)，其ORR為61.5%，1年OS為76.9%，優(yōu)于吉西他濱單藥，但該研究病例數(shù)少，需擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)一步研究。關(guān)于GP聯(lián)合尼妥珠單抗治療轉(zhuǎn)移鼻咽癌療效尚無相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，其療效是否優(yōu)于PF聯(lián)合尼妥珠單抗，值得進(jìn)一步研究。另一項(xiàng)研究[49]，按1∶1配對，對照組采用常規(guī)放療(37例)，研究組(37例)在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用尼妥珠單抗(100 mg放療同期的d1)，顯示對不能耐受化療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者，研究組總有效率顯著高于對照組(67.6%vs43.2%,P<0.05)，在肝、肺轉(zhuǎn)移的治療上療效顯著(P<0.05)，但研究組患者的粒細(xì)胞減少發(fā)生率高于對照組(P<0.05)，通過予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療,并不影響患者的治療進(jìn)程，故安全性好。

尼妥珠單抗作為一種新型靶向藥，推薦II期臨床用藥劑量為100 mg/天，但上述研究無論是局部晚期或是轉(zhuǎn)移性鼻咽癌用藥劑量均有所不同，也取得良好療效，且毒副反應(yīng)可控，遵循個(gè)體化的治療原則，其聯(lián)合化療的最佳劑量，緩解病例是否進(jìn)行維持治療，如何維持等問題值得大家探討，需更多的臨床數(shù)據(jù)加以證實(shí)。

4 總結(jié)與展望

基于上述研究結(jié)果，我們認(rèn)為：1)尼妥珠單抗具有放療協(xié)同作用，優(yōu)于單純放療；2)放療+尼妥珠單抗與同步放化療療效相當(dāng)，對于不能耐受或拒絕化療的患者，可作為同步放化療的替代方案，但建議排除N3患者；3)同步放化療+尼妥珠單抗優(yōu)于同步放化療，能使局部晚期鼻咽癌患者獲得更多臨床獲益；4)誘導(dǎo)化療+IMRT+尼妥珠單抗其5年OS和PFS優(yōu)于誘導(dǎo)化療+同步放化療，對60歲以上的局部晚期患者，OS和PFS無差異，但胃腸道副反應(yīng)更低；5)誘導(dǎo)化療+同步放化療+尼妥珠單抗5年DMFS優(yōu)于誘導(dǎo)化療+同步放化療，對于N2-3患者，聯(lián)用尼妥珠單抗具有更高的DMFS和OS；6)對轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，尼妥珠單抗聯(lián)合PF方案在ORR、DCR、mPFS上優(yōu)于單純PF和GP方案，尤其接受尼妥珠單抗(>2 400 mg)的患者獲益更明顯，有望成為GP方案的替代方案,GP聯(lián)合尼妥珠單抗治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌目前尚缺乏數(shù)據(jù)報(bào)道。對難以耐受化療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者，放療聯(lián)合尼妥珠單抗是不錯(cuò)的選擇。由于上述研究大多為回顧性的II期臨床研究，期待更多前瞻性、多中心、大樣本的III期臨床研究。

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