張盛斌， 朱紅軍， 林茂煌， 張淇釧， 劉朝暉

肺諾卡菌?。╬ulmonary nocardiosis）是由諾卡菌侵犯人體引起的少見但嚴重的肺部化膿性或肉芽腫性疾病，臨床癥狀和胸部影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性[1]，臨床醫(yī)師對其認識不足，常出現(xiàn)漏診或誤診。肺諾卡菌病主要發(fā)生于有免疫功能缺陷及肺部基礎(chǔ)疾病的人群[2]。本研究對汕頭市中心醫(yī)院收治的肺諾卡菌病12例進行回顧性分析，總結(jié)其臨床特征，為臨床診治該病提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月－2019年7月本院確診肺諾卡菌病患者12例的臨床資料。入選標準：具有肺諾卡菌病相關(guān)的臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)，并且臨床標本（痰或支氣管肺泡灌洗液）中培養(yǎng)出諾卡菌的患者。排除標準：合并有腦膿腫的患者。

1.2 方法

回顧性分析12例肺諾卡菌病患者人群特點、臨床表現(xiàn)、胸部影像學(xué)特征、實驗室檢查結(jié)果、藥敏試驗、治療及預(yù)后情況。

培養(yǎng)鑒定和藥敏試驗：標本接種于血平皿，常規(guī)培養(yǎng)48～72 h，如無陽性菌生長，則延長培養(yǎng)至7 d甚至更長時間，如平皿上長出白色、橙黃色或淡黃色表面干燥并嵌于平皿生長、有泥土氣味的菌落，高度懷疑為諾卡菌，刮取菌落進行革蘭染色和改良抗酸染色，如鏡檢為小分枝陽性桿菌并且改良抗酸染色為弱陽性，則可確定為諾卡菌屬。藥敏試驗采用肉湯微量稀釋法，藥敏結(jié)果判讀參照CLSI M24-A2標準[3]。

2 結(jié)果

2.1 臨床和影像學(xué)表現(xiàn)

12例肺諾卡菌病患者，男5例，女7例，年齡26～89歲，平均（65.0±17.8）歲。所有患者均伴有一種或多種基礎(chǔ)疾病，有支氣管擴張6例，肺結(jié)核3例，慢性阻塞性肺疾病2例，血液系統(tǒng)惡性腫瘤2例，糖尿病1例，自身免疫性疾病并長期服用潑尼松1例；臨床最常見癥狀為咳嗽12例和咯痰11例，其次為發(fā)熱伴或不伴畏寒7例、氣促6例、咯血5例、納差疲乏1例。所有患者均有白細胞和中性粒細胞升高。所有患者均行胸部薄層CT檢查，最常見的影像學(xué)表現(xiàn)是斑片狀8例和團塊狀6例，其次分別為結(jié)節(jié)狀4例、實變1例、空洞形成1例。見表 1。

表 1 12例肺諾卡菌病病例資料Table 1 Clinical data of 12 cases of pulmonary nocardiosis

表1 （續(xù)）Table 1（continued）

2.2 確診方式及藥敏結(jié)果

11例痰培養(yǎng)諾卡菌陽性，1例支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)諾卡菌陽性，因檢測手段原因，未能進一步分型。確診時間為5～21 d，平均（10.6±4.4） d。見表1。藥敏試驗顯示對甲氧芐啶-磺胺甲唑、利奈唑胺、米諾環(huán)素、亞胺培南和頭孢曲松具較高敏感率。見表2。

2.3 治療及預(yù)后

表2 12株諾卡菌藥敏結(jié)果Table 2 Antimicrobial susceptibility of 12 strains of Nocardia

3 討論

諾卡菌是一種革蘭陽性分枝棒狀需氧菌，常具有弱抗酸性，屬放線菌科。諾卡菌生長較慢，在沙氏培養(yǎng)基上至少需5～7 d，在血平皿培養(yǎng)基上需3～4 d才可形成菌落[4]，本研究中，諾卡菌的培養(yǎng)時間為5～12 d，較普通細菌培養(yǎng)時間更 長。

肺諾卡菌病通常被認為是一種罕見的機會性感染[5]，主要通過呼吸道傳播。我國自1964年以來陸續(xù)有報道，但其發(fā)病率尚不明確。該病主要危險因素為免疫功能損害（83.7%）和肺部基礎(chǔ)疾?。?7.9%）[6]，特別是存在結(jié)構(gòu)性肺?。ū热缰夤軘U張、慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核等）患者更容易感染諾卡菌[7]，可能與支氣管結(jié)構(gòu)破壞和支氣管黏膜防御功能下降有關(guān)[8]。本研究12例肺諾卡菌病患者中，結(jié)構(gòu)性肺病包括支氣管擴張、肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾??；存在免疫功能低下者為：血液系統(tǒng)惡性腫瘤、糖尿病、自身免疫性疾病患者并長期服用潑尼松。結(jié)構(gòu)性肺病的患者比免疫功能低下者多。

肺諾卡菌病可呈急性、亞急性或慢性起病，以慢性多見，臨床癥狀多種多樣，胸部影像學(xué)也存在多種表現(xiàn)，如結(jié)節(jié)影、斑片狀、團塊狀、實變影、空洞、胸腔積液、雙肺彌漫性間質(zhì)性改變等[9-10]。 本組患者最常見的臨床癥狀是咳嗽、咯痰，其次為發(fā)熱伴或不伴畏寒、氣促、咯血、納差、疲乏，與相關(guān)文獻報道相似[11]；胸部影像學(xué)表現(xiàn)以斑片狀和團塊狀最常見，其次為結(jié)節(jié)狀、實變、空洞。由于肺諾卡菌病的臨床癥狀和胸部影像學(xué)表現(xiàn)均缺乏特異性[1]，易被誤診為肺結(jié)核、肺真菌病、肺惡性腫瘤等[12]，本研究12例患者中，有3例也曾被疑診為肺部惡性腫瘤。肺諾卡菌病的診斷關(guān)鍵是從標本中分離出諾卡菌[13]。本研究12例肺諾卡菌病患者中，11例通過痰培養(yǎng)陽性得到確診，1例通過支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)陽性而確診。由于諾卡菌生長緩慢，尤其存在共棲菌時，其生長更受抑制，容易在培養(yǎng)過程中被遺漏[14]，因此，肺諾卡菌病的確診常常延遲，文獻報道，從出現(xiàn)癥狀到確診的中位時間為30（9～120）d[15]，本組12例的確診時間為5～21 d，平均（10.6±4.4）d。因此，當(dāng)臨床上出現(xiàn)對常規(guī)抗菌藥物治療無效的肺炎，尤其對存在易感因素的患者，應(yīng)考慮到肺諾卡菌病可能，及時與檢驗人員溝通，對可疑標本進行弱抗酸染色或六胺銀染色檢查，同時進行培養(yǎng)，培養(yǎng)時間應(yīng)延長至3周，并多次送檢新鮮標本，有利于該病的早期診斷[16-17]，避免漏診。

桑福德《熱病：抗微生物治療指南》指出[18]，肺諾卡菌病的通常病原體為星形諾卡菌和巴西諾卡菌，其首選治療方案為：前3～4周，甲氧芐啶-磺胺甲唑 15 mg·kg-1·d-1靜脈注射或分2～4次口服，聯(lián)合亞胺培南500 mg靜脈注射，1次/6 h，隨后甲氧芐啶-磺胺甲唑10 mg·kg-1·d-1分2～4次口服維持治療，免疫功能正常者療程為3個月，免疫功能受損者則為6個月。本研究12株諾卡菌藥敏結(jié)果顯示，諾卡菌對甲氧芐啶-磺胺甲唑、利奈唑胺、米諾環(huán)素、亞胺培南和頭孢曲松具有較高的敏感性，尤其是對甲氧芐啶-磺胺甲唑、利奈唑胺和米諾環(huán)素。本研究12例肺諾卡菌病患者中，5例使用甲氧芐啶-磺胺甲唑聯(lián)合β內(nèi)酰胺類或喹諾酮類，病情均好轉(zhuǎn)；7例單藥應(yīng)用β內(nèi)酰胺類或喹諾酮類，其中5例好轉(zhuǎn)，2例病情惡化。從本組病例中同樣可以看出，對肺諾卡菌病患者的治療，需以甲氧芐啶-磺胺甲唑為主的聯(lián)合用藥，避免單藥治療。本組病例中雖然尚未出現(xiàn)耐利奈唑胺的菌株，與文獻報道一致[19-21]，但由于其價格昂貴，并且長時間使用有造成骨髓抑制、周圍神經(jīng)病變及視神經(jīng)病變等風(fēng)險，一般只應(yīng)用于重癥感染、耐藥諾卡菌感染或不能使用其他藥物治療的患者。肺諾卡菌病的預(yù)后與患者的年齡、基礎(chǔ)狀況、疾病的嚴重程度、是否得到及時治療等有關(guān)，未治療的諾卡菌病病死率為100%，經(jīng)治療的病死率為56.7%[22]。但若能早期正確治療，肺諾卡菌病的治愈率則可達90%[8，19]。

綜上所述，肺諾卡菌病是一種少見病，易發(fā)生在結(jié)構(gòu)性肺病和免疫功能低下的患者。肺諾卡菌病應(yīng)是下呼吸道感染需鑒別診斷的疾病[23]。標本培養(yǎng)諾卡菌陽性是確診該病的唯一方法，當(dāng)高度懷疑該病時，實驗室應(yīng)延長培養(yǎng)時間，避免漏診。治療應(yīng)以甲氧芐啶-磺胺甲唑為主的聯(lián)合治療，改善預(yù)后。