李康之，司麗紅，凌霞，申博，楊旭

持續(xù)性姿勢-感知性頭暈（persistent postural-perceptual dizziness，PPPD）臨床表現(xiàn)為持續(xù)性非旋轉(zhuǎn)性頭暈和/或不穩(wěn)，是慢性前庭綜合征最常見的病因，給患者帶來極大的痛苦。在臨床實踐中，視覺刺激及復(fù)雜視覺環(huán)境導(dǎo)致患者頭暈、不穩(wěn)癥狀加重是PPPD患者的特征性表現(xiàn)，因此推測PPPD患者的視覺與前庭覺的整合可能存在異常。研究表明，腦功能網(wǎng)絡(luò)是視覺與前庭覺整合的基礎(chǔ)，對于PPPD 患者腦網(wǎng)絡(luò)功能的分析有助于探討PPPD患者多感覺整合異常的機制。

既往對于PPPD的靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)分析多為基于種子點或解剖模板的功能連接，受先驗知識以及模板異質(zhì)性的影響較大，這可能是導(dǎo)致不同研究間研究結(jié)果異質(zhì)性較大的原因之一。相比之下，度中心度（degree centrality，DC）是描述功能網(wǎng)絡(luò)節(jié)點重要性的度量指標(biāo)，可以在無需選擇任何種子點區(qū)域的情況下確定皮質(zhì)及皮質(zhì)下的功能節(jié)點，并且可以避免源自不同解剖模板的異質(zhì)性，具有簡單、直接、穩(wěn)健的優(yōu)點[1]。而且，對既往研究納入的受試者進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，各研究納入的受試者多為外周前庭病變后的慢性頭暈患者。事實上，外周前庭病變患者的腦功能、腦結(jié)構(gòu)會發(fā)生相應(yīng)的改變[2-4]，這導(dǎo)致在PPPD 的相關(guān)研究結(jié)果中，難以界定PPPD患者的腦功能改變?yōu)橥庵芮巴ゲ∽兊睦^發(fā)性改變還是PPPD的原發(fā)性改變。在此背景下，本研究擬采用靜息態(tài)功能核磁成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）的方法，對無明確外周前庭疾病史及外周前庭病變的PPPD 患者進(jìn)行fMRI檢測，計算DC值，探討PPPD患者腦網(wǎng)絡(luò)屬性的改變，借以探討PPPD患者視覺與前庭覺的整合異常。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018 年1 月至 2018 年 8 月于我院就診的PPPD 患者 12 例為 PPPD 組，均符合 Bárány 學(xué)會 2017版PPPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，均無外周前庭病變、局灶性神經(jīng)系統(tǒng)病變及其他與慢性頭暈相關(guān)的內(nèi)科系統(tǒng)病變，男8例，女4 例；年齡32～62 歲，平均（44.25±10.73）歲；均為右利手；病史時長中位數(shù)為10 月，四分位數(shù)間距114月；平均前庭癥狀主觀量表（subjective vestibular disability score，SVDS）（9.09±4.93）分；平均臨床前庭評分（clinical vestibular score，CVS）（4.58±2.84）分；平均頭暈殘障量表（dizziness handicap inventory，DHI）（53.92±8.87）分，其中，平均DHI 軀體評分（dizziness handicap inventory-physical，DHI-P）（15.50±3.09）分，平均DHI情緒評分（dizziness handicap inventory-emotion，DHI-E）（16.17±5.62）分，平均DHI 功能評分（dizziness handicap inventory-function，DHI-F）（22.17±4.22）分。納入同期年齡、性別匹配的健康受試者12例為正常對照組，男8例，女4例；年齡28～67歲。所有受試者均為自愿參加本研究，并簽署知情同意書。本項研究得到北京大學(xué)航天臨床醫(yī)學(xué)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 fMRI 檢查 采用3.0T MR 掃描儀對所有受試者進(jìn)行fMRI檢查。使用32通道頭頸聯(lián)合線圈進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。結(jié)構(gòu)像采用3D 梯度回波T1WI 序列采集192層矢狀面圖像，重復(fù)時間（TR）=1 900 ms，視野（FOV）=256×256 mm2，體素（Voxel size）=1.0×1.0×1.0 mm3。功能像應(yīng)用 EPI 序列掃描 200 幀，TR=2 000 ms，F(xiàn)OV=222×222 mm2，體素=3.0×3.0×3.0 mm3。所有受試者在掃描過程中均保持清醒，在掃描過程中或掃描后均無不適。

1.2.2 數(shù)據(jù)處理 ①數(shù)據(jù)預(yù)處理：首先，將DCOM 格式的原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為SPM12可處理的NIFTI格式。然后，由于剛開始掃描時信號不穩(wěn)定，刪除前10幀數(shù)據(jù)；在此基礎(chǔ)上，對數(shù)據(jù)進(jìn)行時間校正與頭動校正，去除頭部三維平移超過2 mm 和/或三維旋轉(zhuǎn)超過1°的數(shù)據(jù)。然后，為解決不同受試者之間腦形態(tài)差異和掃描時空間位置不一致的問題，將不同受試者的本地空間數(shù)據(jù)配準(zhǔn)到蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所標(biāo)準(zhǔn)人腦模板空間，配準(zhǔn)方式選擇DARTEL。進(jìn)一步采用線性回歸模型去除BOLD 信號中的干擾信號。最后，使用0.01～0.1 Hz 的帶通濾波，來消除低頻和高頻噪聲的影響。②DC值計算：在數(shù)據(jù)預(yù)處理的基礎(chǔ)上，對于每一個受試者，計算全腦灰質(zhì)mask 內(nèi)每個成對體素之間（即大腦中任意2個體素間）時間序列間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)，以構(gòu)建每一個受試者的全腦功能連接矩陣。根據(jù)既往的研究[2]，為排除由于噪聲影響所產(chǎn)生的弱相關(guān)，將相關(guān)性閾值設(shè)為0.25。為提高數(shù)據(jù)的正態(tài)性，將功能連接矩陣進(jìn)行Fisher’s z變換。對于每一個給定體素，其與其他任意體素功能連接數(shù)目的和即為該體素的DC值。為減少配準(zhǔn)誤差并且增加數(shù)據(jù)的正態(tài)性，采用8×8×8 mm 半高全寬高斯平滑核進(jìn)行空間平滑。最后，為提高數(shù)據(jù)的正態(tài)性以及進(jìn)行組間比較，將DC 值進(jìn)行Fisher’s z變換。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

在數(shù)據(jù)預(yù)處理及DC 值計算基礎(chǔ)之上，運用SPM12軟件，進(jìn)行基于一般線性模型的雙樣本t檢驗比較2組DC值的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，多重比較校正方式采用FWE校正。進(jìn)一步將PPPD患者DC 值異常的腦區(qū)定義為MASK，應(yīng)用REST 軟件提取相應(yīng)的指標(biāo)值，與臨床基線資料進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，探討局部腦功能改變與臨床表現(xiàn)特征的相關(guān)性。

2 結(jié)果

與正常對照組相比，PPPD 組的右側(cè)楔葉、楔前葉（X=12，Y=－84，Z=21，k=126，P=0.011,FWE校正）的DC值顯著降低，見圖1。Pearson相關(guān)分析表明，DC值與 DHI（r=－0.677，P=0.016）、DHI-F（r=－0.581，P=0.048）、DHI-E（r=－0.690，P=0.013）均呈負(fù)相關(guān)，見圖2。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，PPPD 患者雙側(cè)楔前葉、楔葉DC 值顯著減低，表明PPPD患者楔前葉、楔葉的功能節(jié)點屬性減弱，在腦功能活動中發(fā)揮的作用降低。

圖1 PPPD組的右側(cè)楔葉、楔前葉DC值較正常對照組顯著降低

圖2 PPPD患者DC值與DHI評分（A）、DHI-F評分（B）、DHI-E評分（C）呈負(fù)相關(guān)

楔前葉位于Brodmnn 7 區(qū)，為頂葉聯(lián)合皮質(zhì)的一部分，參與視覺信息與前庭信息的整合，在空間定位、空間感知上發(fā)揮重要作用[5,6]。既往研究表明[7]，電刺激楔前葉會導(dǎo)致受試者產(chǎn)生前庭癥狀，表明楔前葉參與前庭信息的處理。進(jìn)一步基于前庭直流電刺激、VEMPs 刺激、前庭雙溫刺激的任務(wù)態(tài)fMRI 也表明楔前葉參與前庭信息的處理，為多感覺前庭皮質(zhì)的一部分[8,9]。Margulies等[10]運用靜息態(tài)功能連接的方法對楔前葉進(jìn)行亞區(qū)的劃分，研究表明楔前葉可以分為三個不同的亞區(qū)：前部感覺運動區(qū)、中部認(rèn)知功能區(qū)和后部視覺區(qū)。本研究中，楔前葉異常的區(qū)域主要位于后部視覺區(qū)，主要參與前庭信息與視覺信息的整合。PPPD患者楔前葉的功能異?？赡軙?dǎo)致視覺信息-前庭信息的整合異常。靜息狀態(tài)下，楔前葉是代謝率最高的腦區(qū)之一，是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)重要的節(jié)點[6,11]。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)主要對產(chǎn)生于內(nèi)環(huán)境和外環(huán)境的信息進(jìn)行搜集和評估，具有監(jiān)視外部環(huán)境的作用[11]。楔前葉功能異?？赡軙?dǎo)致默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能的改變。PPPD 患者楔前葉的功能減退，推測楔前葉功能減退可能會導(dǎo)致默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能異常，不能對自身及外部環(huán)境信息進(jìn)行有效評估，不能形成清晰的空間感知，并且這種異常在靜息狀態(tài)下持續(xù)存在，導(dǎo)致患者出現(xiàn)持續(xù)性頭暈、不穩(wěn)等癥狀。

DC值異常的楔葉位于視覺聯(lián)合皮質(zhì)，參與視覺信息的處理及視覺與其他信息的整合[12,13]。此區(qū)域的功能異?？赡軙?dǎo)致視覺信息的處理異常及視覺信息與前庭信息的整合異常，導(dǎo)致患者對于空間感知的異常，從而引起頭暈、不穩(wěn)等癥狀。此區(qū)域的功能異?？赡芘c復(fù)雜視覺刺激導(dǎo)致患者的頭暈、不穩(wěn)癥狀加重有關(guān)，當(dāng)患者接受視覺刺激或者復(fù)雜視覺環(huán)境時，復(fù)雜視覺信息的傳入加劇了視覺信息處理能力的不足與整合障礙，導(dǎo)致頭暈、不穩(wěn)的癥狀加重。

從以上分析可以看出，楔前葉、楔葉在視覺信息-前庭信息的整合中發(fā)揮重要作用。PPPD患者楔前葉、楔葉功能異常，可能會導(dǎo)致視覺信息-前庭信息整合異常，導(dǎo)致軀體對于軀體及外部環(huán)境的感知異常，不能形成清晰的空間感知，導(dǎo)致患者出現(xiàn)持續(xù)性的頭暈、不穩(wěn)癥狀。當(dāng)軀體處于直立姿勢、主動被動運動及復(fù)雜視覺環(huán)境中時，加劇視覺-前庭覺的整合異常，導(dǎo)致患者的癥狀加重。本研究應(yīng)用相關(guān)分析探討PPPD患者DC值改變與患者臨床特征的相關(guān)性，結(jié)果表明，PPPD 患者DC值改變與DHI、DHI-E、DHI-F評分均呈負(fù)相關(guān)。

本研究首次通過運用基于體素的DC 探討PPPD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的改變，初步揭示PPPD患者楔前葉、楔葉的功能異常，可能與患者的持續(xù)性頭暈、不穩(wěn)及復(fù)雜視覺刺激導(dǎo)致癥狀加重有關(guān)，這對于探討PPPD患者多感覺整合及腦功能異常具有重要意義。同時本研究樣本量偏小，需要進(jìn)一步擴大樣本量進(jìn)行研究。