何敏，陳后勤，邵凌云，左健，李輝，郝建成

腦小血管是對(duì)腦組織進(jìn)行供血的小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和微靜脈、小靜脈等一系列血管單位的統(tǒng)稱，對(duì)腦功能的維持有重要作用[1]。腦小血管?。╟erebral small vessel diseases，CSVD）泛指由于腦小血管病變而導(dǎo)致的一系列臨床、影像學(xué)、病理表現(xiàn)與認(rèn)知改變的綜合征。CSVD的主要癥狀有認(rèn)知功能減退、老年性抑郁、括約肌功能失調(diào)導(dǎo)致的失禁、步態(tài)異常、吞咽困難等，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，還易誘發(fā)腦卒中[2-5]。流行病學(xué)研究顯示，組織低灌注是包括CSVD在內(nèi)的心腦血管病的高危因素之一，而缺血預(yù)適應(yīng)（ischemic preconditioning，IPC）能通過(guò)對(duì)機(jī)體部分器官反復(fù)施加短暫可逆的缺血缺氧刺激，誘導(dǎo)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)刺激作出反應(yīng)，釋放細(xì)胞因子等內(nèi)源性物質(zhì)，從而提高機(jī)體對(duì)有可能發(fā)生的嚴(yán)重缺血缺氧再灌注損傷的抵抗能力[6-8]。本文觀察肢體遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)（remote ischemic preconditioning，RIPC）訓(xùn)練對(duì)CSVD患者的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇 2016 年 1 月至 2017 年 12 月我院收治的CSVD患者103例，年齡56～80歲；男63例，女40例；高血壓病77例，高血脂41例，糖尿病35例；抽煙49例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡40～85 歲；運(yùn)用MRI（西門子，Verio）進(jìn)行頭顱掃描，獲得軸向T1加權(quán)、T2加權(quán)和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列，厚度為5 mm，符合2015 版《中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，基于MRI確診CSVD；腦白質(zhì)高信號(hào)Fazekas 負(fù)擔(dān)評(píng)分2～5分；研究對(duì)象或其直系親屬同意參與研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：肢體疾患不能接受IPC 訓(xùn)練；明確特殊原因的脫髓鞘疾??；嚴(yán)重顱內(nèi)外大血管狹窄或閉塞（管腔狹窄50%以上）收縮；未經(jīng)控制的嚴(yán)重高血壓（血壓＞180/100 mmHg）；患有心源性血栓疾病、肢體靜脈血栓及有血栓形成的高危風(fēng)險(xiǎn)；凝血功能障礙或內(nèi)臟活動(dòng)性出血；有其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病、惡性傳染病、器官功能衰竭、惡性腫瘤、嚴(yán)重精神疾病；妊娠及哺乳期婦女；正在或在2月內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)；任何原因未能完成整個(gè)治療方案。將103 例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：①對(duì)照組52 例，男31 例，女21 例；年齡（58.38±11.96）歲；高血壓病38 例，高血脂 21 例，糖尿病19例；吸煙史24例；②實(shí)驗(yàn)組51例，男32例，女19例；年齡（60.12±13.59）歲；高血壓病39 例，高血脂20例，糖尿病16 例；吸煙史25 例。2 組的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

2組均予抗血小板聚集、改善循環(huán)等對(duì)癥治療，輔以營(yíng)養(yǎng)支持并進(jìn)行健康宣教。實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行RIPC訓(xùn)練，患者及陪護(hù)人100%接受RIPC訓(xùn)練方法培訓(xùn)并測(cè)驗(yàn)合格，具體實(shí)施方案如下：采用宜博士（廣東潤(rùn)池科技有限公司）JHB01-X型電動(dòng)充氣式上臂血壓計(jì)嚴(yán)格按照說(shuō)明書操作，被訓(xùn)練者持平躺或臥姿，在患者肘關(guān)節(jié)中線上方約2 cm處捆扎充氣壓力帶，選擇預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練模式對(duì)上肢進(jìn)行加壓合適壓力，默認(rèn)（180±20）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），并保持5 min（這不會(huì)阻止血液沖擊，但會(huì)導(dǎo)致手臂出現(xiàn)收縮感），然后再放氣休息5 min，接著再加壓至適當(dāng)壓力5 min，重復(fù)5個(gè)循環(huán)，共45 min，每天早晚各做一次，堅(jiān)持訓(xùn)練6 月，每月都門診隨訪，以確?；颊吣軋?jiān)持正確實(shí)施干預(yù)。

1.3 療效評(píng)價(jià)

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室血清學(xué)指標(biāo) 2組在治療前、治療1月后和治療6月后分別取靜脈血，離心取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)患者血清中C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素 16（interleukin-16，IL-16）和IL-18含量。

1.3.2 神經(jīng)功能指標(biāo) 2 組在治療前和治療6 月后通過(guò)簡(jiǎn)易智力狀態(tài)量表（mini mental state exam，MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評(píng)估其認(rèn)知障礙情況；通過(guò)漢密爾頓17 項(xiàng)抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD-17）評(píng)估其心理狀態(tài)；通過(guò)日常生活能力量表（activity of daily living，ADL）評(píng)估其生活自理能力。2 組在治療前和治療6月后進(jìn)行核磁共振檢查，通過(guò)Fazekas量表綜合腦室旁和深部白質(zhì)病變?cè)u(píng)分對(duì)其腦白質(zhì)病變情況進(jìn)行評(píng)估。

1.3.3 隨訪 記錄患者治療過(guò)程中出現(xiàn)肢體不適（疼痛、發(fā)冷、發(fā)熱等）、心率血壓異常變化等不良反應(yīng)。隨訪6 月，觀察并記錄患者新發(fā)腦卒中的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（）表示，t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組血清炎癥因子變化比較

治療前，2組血清中CRP、TNF-α、IL-16和IL-18的濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1月時(shí)，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者血清中CRP、TNF-α、IL-16 和IL-18 的濃度與治療前相比，均有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），此時(shí)實(shí)驗(yàn)組血清中CRP、TNF-α、IL-16 和IL-18 的濃度與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 月時(shí)，2 組患者血清中 CRP、TNF-α、IL-16 和IL-18的濃度與治療前、治療1月時(shí)相比，均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），此時(shí)實(shí)驗(yàn)組血清中CRP、TNF-α、IL-16 和IL-18的濃度低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 2組神經(jīng)功能比較

在治療 6 月后，2 組的 MMSE、MoCA 評(píng)分、ADL 評(píng)分、Fazekas評(píng)分較治療前好轉(zhuǎn)（P＜0.05），實(shí)驗(yàn)組的上述四項(xiàng)評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；2組的HAMD-17評(píng)分與治療前相比未發(fā)生明顯變化（P＞0.05），組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表1 2組患者血清炎癥因子濃度變化情況（）

表1 2組患者血清炎癥因子濃度變化情況（）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與治療1月時(shí)比較，②P＜0.05；與對(duì)照組比較，③P＜0.05

組別對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組t值P值例數(shù)52 51 CRP/(pg/L)TNF-α/(ng/L)治療前102.31±28.65 101.86±30.04－0.078 0.938治療1月69.06±17.53①64.37±16.94①－1.388 0.168治療6月60.27±14.38①②44.68±12.52①②③－5.864 0.000治療前87.42±18.50 85.28±20.13－0.562 0.575治療1月43.33±10.25①40.75±11.54①－1.200 0.233治療6月36.18±11.49①②26.33±8.06①②③－5.028 0.000組別對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組t值P值IL-16/(ng/L)IL-18/(ng/L)治療6月108.24±22.67①②95.18±22.09①②③－2.960 0.004治療前175.73±47.29 180.25±51.84 0.462 0.645治療1月110.63±21.58①105.38±18.66①－1.320 0.190治療6月91.47±19.25①②80.53±19.77①②③－2.845 0.005治療前202.11±52.30 205.68±58.47 0.327 0.745治療1月121.59±28.67①116.31±21.36①－1.058 0.292

表2 2組各項(xiàng)評(píng)分比較（分，）

表2 2組各項(xiàng)評(píng)分比較（分，）

注：與治療前相比，①P＜0.05；與對(duì)照組相比，②P＜0.05

組別對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組t值P值例數(shù)52 51 MMSE MoCA治療前26.17±1.14 26.21±1.18 0.175 0.861治療6月后24.58±1.44①25.33±1.32①②2.754 0.007治療前24.86±1.29 24.75±1.11－0.463 0.644治療6月后22.64±3.05①23.82±2.24①②2.234 0.028組別對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組t值P值A(chǔ)DL治療6月后3.81±0.63①3.55±0.46①②－2.388 0.019 HAMD-17治療前3.42±1.53 3.67±1.22 0.916 0.362治療6月后3.37±1.56 3.48±1.19 0.402 0.689治療前22.41±4.34 22.16±4.13－0.299 0.765治療6月后24.73±3.50①23.46±2.27①②－2.180 0.032 Fazekas治療前3.11±0.85 3.14±0.92 0.172 0.864

2.3 2組隨訪情況比較

實(shí)驗(yàn)組發(fā)生不良反應(yīng)3例（5.88%），主要表現(xiàn)為加壓缺血時(shí)肢端疼痛，調(diào)整充氣壓力帶壓力后不良反應(yīng)未再發(fā)生。6 月內(nèi)對(duì)照組新發(fā)腦卒中事件14例（26.92%）；6月后實(shí)驗(yàn)組新發(fā)腦卒中12 例（23.53%），2 組腦卒中發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.157，P=0.692）。

3 討論

IPC是由Murry等[9]在1986年首次提出的概念，他們對(duì)狗進(jìn)行心臟冠脈缺血再灌注處理，發(fā)現(xiàn)處理組與對(duì)照組相比，心肌梗死面積下降75%左右。目前，臨床上在心腦血管病、器官移植、外周動(dòng)脈疾病等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用IPC 作為防治手段，取得良好的效果[10,11]。然而原位IPC 操作難度大，風(fēng)險(xiǎn)高，容易對(duì)器官造成再灌注損傷，與之相比，選擇上下肢進(jìn)行RIPC訓(xùn)練具有安全性好、實(shí)用性強(qiáng)的特點(diǎn)，患者能自行訓(xùn)練并有效提高心臟、腦、腎等器官對(duì)缺血再灌注損傷的耐受度。RIPC 的保護(hù)機(jī)制原理被認(rèn)為是能通過(guò)局部缺血刺激帶動(dòng)全身反應(yīng)性調(diào)節(jié)，產(chǎn)生和釋放內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)通過(guò)增加血管彈性，擴(kuò)展血管，促進(jìn)血液循環(huán)，建立側(cè)枝循環(huán)等多種途徑減少器官缺血后的炎癥因子和氧化應(yīng)激產(chǎn)物的釋放，并且促進(jìn)機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)因子的釋放，以此形成一個(gè)多靶點(diǎn)、多效能的減輕和抵抗隨后出現(xiàn)缺血缺氧損害的防護(hù)機(jī)制[12,13]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，接受RIPC訓(xùn)練的人群在出現(xiàn)血管急性阻塞時(shí)，心肌缺血損傷程度較低，心肌梗死的體積也較小，生存率也更高[14]。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，RIPC能提高腦梗死患者的腦局部血流量，增加腦組織對(duì)缺血的耐受力[15]。已有學(xué)者將其用于降低慢性腦缺血等缺血性腦血管病患者卒中復(fù)發(fā)及促進(jìn)卒中患者神經(jīng)功能康復(fù)方面的研究[16]。

本研究中，治療1 月后，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者血清中CRP、TNF-α、IL-16 和IL-18 的濃度與治療前相比，均有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），此時(shí)2 組血清中CRP、TNF-α、IL-16 和IL-18 的濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 月后，實(shí)驗(yàn)組患者的血清中CRP、TNF-α、IL-16 和 IL-18 濃度低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這說(shuō)明RIPC訓(xùn)練能減輕腦小血管病患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)組患者的認(rèn)知功能（MMSE 和MoCA評(píng)分）、生活自理能力（ADL評(píng)分）和腦白質(zhì)病變（Fazekas評(píng)分）的改善情況均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），這說(shuō)明RIPC 訓(xùn)練能有效延緩CSVD患者病情惡化的進(jìn)程。筆者希望在后續(xù)的研究中，延長(zhǎng)治療時(shí)間，以觀察RIPC 訓(xùn)練對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響。患者在治療過(guò)程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)通過(guò)治療方案的微調(diào)均得到解決。

此外，2 組患者在治療6 月后的抑郁情況（HAMD-17）及腦卒中的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這有可能是因?yàn)槟X白質(zhì)病變程度與卒中和抑郁癥狀的產(chǎn)生及惡化存在關(guān)聯(lián)[16]；本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)半年的上肢RIPC 訓(xùn)練，治療組患者6 月后的Fazekas評(píng)分與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.019），因此，通過(guò)延長(zhǎng)RIPC訓(xùn)練時(shí)間也許可以進(jìn)一步改善患者的認(rèn)知、抑郁等臨床癥狀，降低SCVD患者整體的卒中發(fā)生率，改善患者的最終預(yù)后。

綜上所述，RIPC訓(xùn)練能顯著減輕CSVD患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)并有效延緩其病情惡化的進(jìn)程，是一種安全有效、簡(jiǎn)便易行的治療方法，值得臨床應(yīng)用推廣。筆者將在后續(xù)臨床研究中繼續(xù)細(xì)化評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、增大樣本量以期獲得更詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。