呂永美 李承文

濟(jì)南市章丘區(qū)人民醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250200

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是臨床婦科常見(jiàn)的骨科疾病，主要臨床癥狀為腰酸背痛、身長(zhǎng)縮短以及股骨頸、脊椎骨折等[1，2]。女性絕經(jīng)后卵巢功能的減退可導(dǎo)致雌激素水平顯著降低，引起患者破骨、成骨細(xì)胞的代謝紊亂，表現(xiàn)為骨質(zhì)快速、大量流失，骨微結(jié)構(gòu)損壞等，從而引起骨質(zhì)疏松[1,3]。鈣爾奇D片可通過(guò)有效補(bǔ)充維生素D和鈣元素，從而促進(jìn)鈣質(zhì)吸收，可一定程度緩解骨質(zhì)疏松，但單一的鈣爾奇D片并不能改善破骨、成骨細(xì)胞的代謝紊亂，使得療效受限。研究顯示利塞膦酸鈉作為第三代雙膦酸鹽，可選擇性聚集于破骨細(xì)胞周圍以阻礙破骨細(xì)胞對(duì)骨組織的溶解，還能逆轉(zhuǎn)并修復(fù)骨溶解病變，減少破骨細(xì)胞數(shù)量，從而增加骨量和密度，緩解患者疼痛癥狀[4]，與鈣爾奇D片聯(lián)用，可補(bǔ)充鈣元素以及抑制骨吸收，從而協(xié)同發(fā)揮藥效。研究顯示，老年女性骨質(zhì)疏松患者25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25-(OH)D]低水平表達(dá)，其血清水平與骨密度密切關(guān)聯(lián)，而脫氧吡啶酚(DPD)可在破骨細(xì)胞的溶鈣作用下被大量釋放于血液，兩者血清水平的變化可有效反映機(jī)體骨代謝情況[5-6]。本研究將以血清DPD、25-(OH)D水平為骨代謝標(biāo)志物，評(píng)估鈣爾奇D片聯(lián)合利塞膦酸鈉治療女性PMOP的效果。

1 資料與方法

1.1 基本資料

選取我院于2016年6月至2018年6月收治的120例女性PMOP患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察和對(duì)照兩組，每組60例，年齡52～73歲，絕經(jīng)年數(shù)5～15年，病程1～10年，體重指數(shù)為20～30 kg/m2。兩組患者入組前的基線資料(見(jiàn)表1)具有可比性(P>0.05)。所有患者均簽署知情同意書(shū)，本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline information between the two groups

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合2014版《中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥建議診斷標(biāo)準(zhǔn)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，骨密度降低程度≥2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，且經(jīng)過(guò)影像學(xué)檢測(cè)(X線或CT)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果確診；(2)絕經(jīng)至少1年。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)心、腎、肝等臟器功能障礙，造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)類疾病患者；(2)病理性骨折，內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病(如甲狀腺功能減退或者甲亢)，各種鈣磷代謝異常的疾?。?3)入組前半年內(nèi)有用過(guò)激素、鈣劑等影響骨代謝的藥物，1個(gè)月內(nèi)有手術(shù)；(4)資料不完整，藥物不耐受，依從性較差。

1.4 方法

1.4.1治療方法：對(duì)照組患者于中餐、晚餐前口服鈣爾奇D片(惠氏制藥有限公司；規(guī)格：600 mg/片；國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029)，2次/d，1片/次。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服利塞膦酸鈉(江蘇正大清江制藥有限公司；規(guī)格：5 mg/片；國(guó)藥準(zhǔn)字H20100137)，1次/d，1片/次。兩組患者均連續(xù)用藥12個(gè)月，治療期間針對(duì)性地規(guī)范飲食習(xí)慣，食用富含鈣元素的食物，適量食用蛋白質(zhì)，禁止吸煙，避免飲酒、咖啡、濃茶以及碳酸飲料等，同時(shí)每天堅(jiān)持鍛煉約1 h，如散步、戶外運(yùn)動(dòng)、練太極等，避免熬夜。

1.4.2評(píng)價(jià)指標(biāo)：視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scales，VAS)評(píng)分：治療前以及治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月采用VAS對(duì)患者疼痛進(jìn)行評(píng)分，分值為0～10分，得分越高提示患者疼痛程度越嚴(yán)重。骨密度：于治療前以及治療6個(gè)月、12個(gè)月采用數(shù)字化雙能X線儀器(美國(guó)Hologic；型號(hào)：Discobery A)測(cè)定患者右股骨頸、腰椎正位(L2～4)以Ward’s區(qū)及的骨密度，測(cè)定2次取均值。骨代謝標(biāo)志物：治療前以及治療后12個(gè)月測(cè)定血清DPD、25-(OH)D水平。具體操作：兩組患者于指定時(shí)間清晨采集空腹采集肘部靜脈血約3 mL，3 000 r/min，離心20 min后取上清，-20 ℃保存待測(cè)。采用電化學(xué)發(fā)光免疫法Elecsys(Roche)測(cè)定血清25-(OH)D，試劑盒購(gòu)自于上海西唐生物科技有限公司。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA法)血清中DPD的測(cè)定，所用試劑盒購(gòu)自于北京華夏遠(yuǎn)洋科技有限公司，所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。采用羅氏自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光系統(tǒng)(Roche Diagnostics Gmbh)檢測(cè)骨代謝相關(guān)指標(biāo)：骨鈣素(BGP)、骨堿性磷酸酶(BAP)以及尿Ⅰ型膠原N端肽(NTX)。骨折事件以及不良反應(yīng)：記錄并統(tǒng)計(jì)治療期間股骨頸骨折、腰椎壓縮性骨折等發(fā)生情況以及不良反應(yīng)事件。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分

重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，組間VAS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=14.516，P<0.05)；兩組患者治療后VAS評(píng)分顯著下降(F=8.683，P<0.05)；組間與時(shí)間之間有交互作用(F=21.438，P<0.05)，隨時(shí)間推移VAS評(píng)分均顯著降低，且觀察組在治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較Table 2 Comparison of VAS score at different time points between the two

2.2 不同時(shí)間點(diǎn)骨密度

兩組患者治療后右股骨頸、腰椎正位(L2～4)以及Ward’s區(qū)骨密度均顯著增加，其中觀察組患者在治療后第6個(gè)月和12個(gè)月的骨密度均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)骨密度比較Table 3 The comparison of bone density at different time points between the two

2.3 血清DPD、25-(OH)D水平

兩組患者治療后血清DPD水平顯著降低，而血清25-(OH)D水平均顯著增加，其中觀察組患者在治療后12個(gè)月的各指標(biāo)血清水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者血清DPD、25-(OH)D水平比較Table 4 The serum levels of DPD and 25- (OH) D in the two

2.4 血清骨代謝相關(guān)指標(biāo)水平

兩組患者治療后血清BGP、NTX、BAP水平顯著降低，其中觀察組患者在治療后12個(gè)月的各指標(biāo)血清水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者血清骨代謝相關(guān)指標(biāo)水平比較Table 5 The levels of serum bone metabolism related indicators in the two

2.5 骨折事件

骨折事件主要為股骨頸骨折以及腰椎壓縮性骨折，其中觀察組骨折事件發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組患者骨折事件發(fā)生情況 Table 6 The incidence of fractures in the two groups

3 討論

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松是引起女性骨折的重要因素，特別是老年女性，研究顯示我國(guó)年齡50歲的女性中約30%存在骨質(zhì)疏松問(wèn)題，由于女性絕經(jīng)后其雌激素分泌量顯著降低，使得對(duì)破骨細(xì)胞以及破骨活動(dòng)的抑制作用降低，患者骨吸收程度明顯高于骨形成程度，容易引起鈣質(zhì)流失以及骨脆性增加，故容易發(fā)生骨質(zhì)疏松[8-9]。目前臨床治療的關(guān)鍵在于補(bǔ)充鈣元素以及抑制骨吸收，鈣爾奇D片主要由維生素D和碳酸鈣組成，已有臨床研究顯示鈣爾奇D片可有效促進(jìn)和補(bǔ)充機(jī)體對(duì)鈣質(zhì)的吸收，從而一定程度緩解骨質(zhì)疏松癥狀，但單純補(bǔ)充鈣并不能延緩或者減少機(jī)體對(duì)骨質(zhì)的吸收，導(dǎo)致患者骨量持續(xù)性的丟失，因此療效欠佳[10]。利塞膦酸鈉是臨床上常用的含氮雙膦酸鹽類藥物，其可通過(guò)抑制骨吸收從而有效預(yù)防、治療骨質(zhì)疏松癥，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[11]。本研究結(jié)果顯示觀察組在治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的VAS評(píng)分改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，且觀察組患者在治療后第6個(gè)月和12個(gè)月的右股骨頸、腰椎正位(L2～4)以及Ward’s區(qū)骨密度均顯著高于對(duì)照組，表明鈣爾奇D片聯(lián)合利塞膦酸鈉可有效改善女性PMOP患者骨密度，促進(jìn)骨代謝，從而緩解患者疼痛癥狀，有利于疾病預(yù)后。分析認(rèn)為，利塞膦酸鈉與骨組織中羥磷灰石結(jié)合，吸附于骨組織表面，從而抑制破骨細(xì)胞的溶骨作用，有效抑制骨的吸收和轉(zhuǎn)移，同時(shí)配合鈣爾奇D片補(bǔ)充鈣質(zhì)，維持骨量以及有效促進(jìn)骨形成。合理戶外運(yùn)動(dòng)、調(diào)節(jié)飲食改善機(jī)體的鈣吸收，保證了骨形成超過(guò)吸收，故而有效彌補(bǔ)雌激素分泌量的降低引起的大量鈣質(zhì)流失，進(jìn)一步增加患者骨密度[4,11]。觀察組患者骨密度的顯著改善，可有效增加骨堅(jiān)固性、穩(wěn)定性和抗壓性，保證骨組織可更好負(fù)荷其日常生命活動(dòng)，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，故經(jīng)治療后觀察組患者的骨折事件發(fā)生率(股骨頸骨折以及腰椎壓縮性骨折)顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。

25-(OH)D可反映體內(nèi)維生素D的貯備量，而維生素D缺乏與骨質(zhì)疏松、骨折密切關(guān)聯(lián)，可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的溶鈣作用，進(jìn)而使得蛋白水解酶、骨堿性磷酸酶、DPD被大量釋放于血液中，進(jìn)一步促進(jìn)鈣鹽和骨基質(zhì)的溶解，造成骨微細(xì)結(jié)構(gòu)損壞、骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。因此，通過(guò)檢測(cè)患者血清25-(OH)D、DPD水平可反映機(jī)體調(diào)節(jié)鈣磷代謝情況，評(píng)估骨質(zhì)疏松的進(jìn)程[14]。本研究結(jié)果顯示觀察組患者在治療后12個(gè)月后的血清DPD、25-(OH)D水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，表明鈣爾奇D片聯(lián)合利塞膦酸鈉可有效改善女性PMOP患者血清25-(OH)D、DPD水平，改善機(jī)體骨質(zhì)代謝。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后觀察組患者血清骨代謝相關(guān)指標(biāo)(BGP、NTX、BAP)顯著低于對(duì)照組，與胡焓等[11]報(bào)道一致，即利塞膦酸鈉治療可有效改善PMOP患者的骨代謝和疼痛，降低血清BGP、BAP水平，有利于提高患者的骨密度。分析認(rèn)為，鈣爾奇D片可有效補(bǔ)充維生素D從而改善腸道對(duì)鈣的吸收、腎小管的重吸收，維持機(jī)體血鈣濃度，降低甲狀旁腺激素的分泌，進(jìn)而減少破骨細(xì)胞生成和對(duì)骨組織的溶蝕以及DPD的釋放。配合使用利塞膦酸鈉，其通過(guò)與羥磷灰石結(jié)合而附著于骨組織表面，從而阻斷破骨細(xì)胞對(duì)骨組織的溶解，減少鈣質(zhì)丟失。研究發(fā)現(xiàn)其還可以對(duì)破骨細(xì)胞發(fā)揮毒性作用，以及誘導(dǎo)成骨細(xì)胞大量分泌抑制因子等，進(jìn)一步降低骨轉(zhuǎn)換和改善骨密度[4,15]。同時(shí)鈣爾奇D片中含有的大量碳酸鈣可維持骨量和促使骨形成，從而調(diào)節(jié)機(jī)體骨代謝，故而治療后患者骨密度顯著改善，有利于骨質(zhì)抗壓能力的增加，從而減少骨折風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，鈣爾奇D片聯(lián)合利塞膦酸鈉治療女性PMOP效果顯著，可顯著改善患者血清DPD、25-(OH)D水平，從而提高骨密度和降低疼痛癥狀，以及降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。