張倩 王花欣 王媛 劉黎青

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355 2.山東省中醫(yī)經(jīng)典名方協(xié)同創(chuàng)新中心，山東 濟(jì)南 250355

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是一種全身代謝性骨骼疾病，由于絕經(jīng)后女性卵巢功能降低，雌激素分泌減少，骨吸收大于骨生成，導(dǎo)致骨密度(bone mineral density，BMD)降低，增加了骨折的風(fēng)險，同時伴有疼痛、骨骼畸形等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了絕經(jīng)后女性的生活質(zhì)量[1-2]。隨著人均壽命的增加和老齡化的加劇，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率正逐年攀升，50歲以上的女性發(fā)病率達(dá)30%[3]，嚴(yán)重影響中老年女性的身心健康，為家庭和社會帶來巨大負(fù)擔(dān)。目前臨床常用治療PMOP的藥物為雌激素、鈣劑、骨形成促進(jìn)劑與骨吸收抑制劑，此類藥物的靶向治療雖有顯著的臨床優(yōu)勢，但過于注重局部而忽略了整體觀念，容易引起其他系統(tǒng)的并發(fā)癥[4]。而證據(jù)表明中藥亦能夠有效提高患者骨密度，緩解骨痛等癥狀，且兼具資源豐富、藥效理想、副作用小等優(yōu)勢，為其治療PMOP提供了廣闊的市場[5]。

1 中醫(yī)對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的認(rèn)識

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)類似“骨痿”“骨枯”“腰腿痛”等?！端貑枴ゐ粽撈诽岬健澳I主身之骨髓……腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”；《靈樞·經(jīng)脈》曰：“足少陰氣絕，則骨枯”。腎主骨生髓，腎精充盈，則骨髓生化有源，骨骼堅固有力，腎氣虧虛，則骨髓失養(yǎng)。由此，腎精虧損是該病的主要病機(jī)。而肝主筋，約束骨骼；脾榮養(yǎng)四肢關(guān)節(jié)；此外，氣血瘀滯是骨質(zhì)疏松伴疼痛的主要原因，骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制以腎虛為本，與肝虛、脾虛、血瘀密切相關(guān)。研究認(rèn)為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的辨證分型大致分為腎虛血瘀證、肝腎陰虛證、脾腎兩虛證、腎精虧虛證四類[6]。治療上以補(bǔ)腎益精為主，輔以活血祛瘀、健脾養(yǎng)血。使腎氣得補(bǔ)，骨髓得充，調(diào)暢沖任，強(qiáng)壯筋骨，調(diào)整機(jī)體整體狀態(tài)。中醫(yī)藥的資源豐富、藥效理想、副作用小等優(yōu)勢為中醫(yī)藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥提供了廣闊的市場。

2 單味藥治療PMOP的研究

中藥資源豐富，藥味繁多，以道地藥材為優(yōu)(表1)。針對PMOP的病因病機(jī)，治療上以補(bǔ)益肝腎為主，對于瘀血所致疼痛者輔以活血藥。而收澀藥主入脾腎經(jīng)，可補(bǔ)體虛、元?dú)獠蛔阒摪Y，具有斂汗、固精之效。PMOP患者多有脫癥的表現(xiàn)，通過使用收澀劑，斂其耗散。

表1 對PMOP具有防治作用的中藥Table 1 Effective Chinese medicines for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis

2.1 補(bǔ)益藥

2.1.1淫羊藿：淫羊藿亦稱仙靈脾，味辛、甘，性溫，歸腎、肝經(jīng)，具有補(bǔ)腎壯陽，強(qiáng)筋壯骨之效，是常用的補(bǔ)腎壯骨中藥。研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿與女貞子的復(fù)合提取物可減輕卵巢切除(ovariectomized，OVX)引起的骨密度下降、骨脆性增加、骨顯微結(jié)構(gòu)破壞，可減少骨吸收，增加骨量，再平衡OVX大鼠的骨重塑，具有抗OP的作用[7]。Jing等[8]的研究表明，淫羊藿可糾正鐵過載引起的成骨細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)堿性磷酸酶(ALP)和骨橋蛋白的表達(dá)，在體內(nèi)具有調(diào)節(jié)全身鐵代謝的能力。淫羊藿的主要活性成分為淫羊藿苷，謝利娜等[9]研究淫羊藿苷對成骨細(xì)胞增殖的影響，推測是由于上調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP-2)、骨保護(hù)素(OPG)、ALP的mRNA表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。另有研究表明淫羊藿苷可通過影響 AP-1/NFATc1 通路，提高iNOS活性起到抗PMOP作用[10]。

2.1.2黃芪：黃芪性溫，味甘，歸肺、脾經(jīng)，具有補(bǔ)氣升陽，固表止汗，生津養(yǎng)血，行滯通痹等功效，為常用補(bǔ)氣藥之一。黃芪多糖是黃芪的主要活性成分，研究表明，黃芪多糖可通過調(diào)節(jié)FoxO3a/Wnt2/β-catenin通路減輕OVX大鼠氧化應(yīng)激所致的骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)[11]。還可通過降低大鼠血清中核因子受體活化因子配體(RANKL)水平、提高OPG，從而降低RANKL/OPG比值，增強(qiáng)骨密度[12]。王芳等[13]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪散可以改善由肥胖引起的OP，提高骨量，改善骨微結(jié)構(gòu)。柴藝匯等[14]以小鼠MC-3T3-E1細(xì)胞為研究對象，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖上調(diào)了維生素D的基因表達(dá)，達(dá)到了防治OP的作用。

2.1.3人參：人參性平，味甘、微苦，可大補(bǔ)元?dú)猓a(bǔ)脾益肺，扶正祛邪。人參的主要活性成分之一為人參皂苷，可介導(dǎo)多通路、多靶點(diǎn)防治OP。研究表明，人參皂苷可提高OVX大鼠ALP、BMP、Smad1的基因表達(dá)，推測人參皂苷通過調(diào)控BMP/Smad信號通路防治OP[15]。蘇柯[16]以RAW264.7細(xì)胞為研究對象，探討人參皂苷抗OP的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb2是通過調(diào)控mTOR通路，激活自噬相關(guān)蛋白LC3 II/LC3 I，抑制破骨細(xì)胞活性。另有研究表明，人參皂苷的代謝產(chǎn)物可通過激活Wnt/β-catenin通路，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖分化[17]。另外，張新樂等[18]研究發(fā)現(xiàn)，人參花蕾可改善D-半乳糖誘導(dǎo)的大鼠骨質(zhì)疏松，提高骨小梁數(shù)量及寬度，降低骨小梁分離度，改善大鼠脛骨松質(zhì)骨骨量。

2.1.4補(bǔ)骨脂：補(bǔ)骨脂性溫，味辛、苦，歸腎、脾經(jīng)，具有溫腎助陽，納氣，止瀉之效，有植物雌激素樣作用，可有效防治OP。周倚墨等[19]實(shí)驗(yàn)中使用地塞米松誘導(dǎo)復(fù)制骨質(zhì)疏松模型，而補(bǔ)骨脂提取物可有效提高大鼠BMD、骨礦物鹽含量及骨保護(hù)蛋白的表達(dá)。韓宇等[20]在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂甲素標(biāo)準(zhǔn)品可活化cAMP/PKA/CREB信號通路，上調(diào)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)PKA、CREB的基因表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，異補(bǔ)骨脂素在體內(nèi)可提高雌激素缺乏性骨質(zhì)疏松大鼠的骨強(qiáng)度和骨小梁結(jié)構(gòu)；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，通過調(diào)控AhR/ERα軸促進(jìn)MC3T3-E1細(xì)胞的成骨分化[21]。

2.1.5其他補(bǔ)益藥：孫成濤等[22]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鹿茸多肽通過調(diào)控BMP-2/Runx2信號通路，改善骨小梁結(jié)構(gòu)，提高骨密度，防治PMOP。高劑量的薯蕷皂素可通過降低RANKL/OPG的比例，減少OVX大鼠的骨量丟失[23]。高曦等[24]研究發(fā)現(xiàn)，巴戟天醇提取物可提高OVX大鼠的骨最大荷載、骨密度以及骨小梁數(shù)量。朱芳兵等[25]的研究表明，仙茅苷通過誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的增殖分化，減輕炎癥反應(yīng)，防治OP。王延濤等[26]以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方式，分析了肉蓯蓉防治OP的潛在靶標(biāo)及相關(guān)通路，主要有Runx2、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、白細(xì)胞介素6(IL-6)等，涉及Wnt、VEGF、TNF等經(jīng)典抗OP通路。研究表明，鎖陽醇提物可提高OVX大鼠的鈣磷、ALP含量，有效降低抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)、Cathepsin K及DPD含量，顯著提高大鼠BMD[27]。枸杞子的作用機(jī)理是促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、提高骨保護(hù)素的表達(dá)[28]。龍眼肉可抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化，提高斑馬魚和OVX大鼠的骨密度[29]。

2.2 活血藥

2.2.1骨碎補(bǔ)：骨碎補(bǔ)味苦、辛，性溫，歸腎、肝經(jīng)，具有活血止痛，補(bǔ)腎強(qiáng)骨的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，骨碎補(bǔ)可促進(jìn)機(jī)體對鈣磷的吸收，具有促進(jìn)骨折愈合、抗骨質(zhì)疏松的療效。陳國銘等[30]從骨碎補(bǔ)的142個成分中根據(jù)口服利用度(OB)≥50%及類藥性(DL)≥0.18篩選出7個成分，其中度值(degree)最高的是柚皮素，OB值最高的是圣草酚。柚皮素可發(fā)揮雌激素樣作用，對OVX小鼠骨丟失有保護(hù)作用，圣草酚抑制破骨細(xì)胞的活性主要是通過NF-kB、MAPK、Ca2 +信號通路以及抑制 NFATc1 活性來實(shí)現(xiàn)的。李琰等[31]研究發(fā)現(xiàn)，骨碎補(bǔ)通過作用于Wnt/β-catenin 通路可達(dá)到減緩去卵巢大鼠體重增長速度、抑制大鼠BMSCs成脂分化、提高骨密度的效果，進(jìn)而起到抗骨質(zhì)疏松的作用。

2.2.2其他活血藥：牛膝可補(bǔ)腎強(qiáng)骨，Yan等[32]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，牛膝多糖通過調(diào)控RANK/RANKL/OPG通路，影響骨代謝標(biāo)志物，提高ALP水平，降低TRACP活性，防治OP。三七活血化瘀，可通過促進(jìn)血管新生，改善血液循環(huán)，為抗OP新的研究方向[33]。王璽等[34]實(shí)驗(yàn)表明丹參酮ⅡA可改善大鼠廢用性骨質(zhì)疏松。

2.3 收澀藥

山茱萸新苷作用于Wnt信號通路，提高了Wnt2、BMP-2、NOX4等關(guān)鍵促成骨分化因子的表達(dá)[35]。張芳珍[36]發(fā)現(xiàn)，五味子總木脂素減弱了IL-6、IL-11的蛋白表達(dá)，顯著改善了骨小梁結(jié)構(gòu)。

2.4 其他類藥物

2.4.1葛根：葛根味甘、辛，性涼，歸肺、脾、胃經(jīng)，具有通經(jīng)活絡(luò)，升陽止瀉，解肌透疹，生津止渴之功效。葛根的主要藥理成分為葛根素，研究發(fā)現(xiàn)，葛根素能夠增強(qiáng)成骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)其增殖分化。葛根素在骨細(xì)胞周期中通過激活 ERK1/2和p38 MAPK 通路調(diào)控骨平衡[37]。此外，葛根素具有類雌激素樣作用，可以提高大鼠雌激素水平，對卵巢切除大鼠起到有效的骨保護(hù)作用，同時可以改善生殖系統(tǒng)的損傷[38]。另有研究表明，通過ERK1/2-Runx 2信號通路可有效保護(hù)大鼠骨密度及骨小梁結(jié)構(gòu)[39]。曾鎖林等[40]經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，葛根素通過作用于PI3K/Akt信號通路，提高促血管生成活性因子水平，增加供血、加速血循環(huán)，達(dá)到血管新生的效果，改善骨生成量小于骨吸收量的狀況，促進(jìn)骨的生成。

2.4.2蛇床子：蛇床子，性溫，味辛、苦，歸腎經(jīng)，可溫腎壯陽，燥濕祛風(fēng)。蛇床子與淫羊藿、續(xù)斷配伍使用，可改善骨質(zhì)疏松大鼠的Ca、P、ALP等與骨形成相關(guān)的生化指標(biāo)[41]。王禮寧等[42]發(fā)現(xiàn)，蛇床子素通過抑制NF-κB通路，下調(diào)NFATc1、MMP9等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，從而抑制破骨細(xì)胞的表達(dá)。

2.4.3其他：高劑量的柴胡提取物一定程度上可預(yù)防雌激素缺乏引起的骨質(zhì)流失，可抑制破骨細(xì)胞活性[43]。魏永忠等[44]的實(shí)驗(yàn)通過觀察骨陷窩面積、TRAP染色，發(fā)現(xiàn)薏苡仁油的濃度與破骨細(xì)胞的活性呈負(fù)相關(guān)。獨(dú)活作用于Wnt/β-catenin信號通路，提高了OVX大鼠OPG、β-catenin、p-GSK-3β的蛋白表達(dá)，同時降低了p-β-catenin、GSK-3β蛋白表達(dá)，促進(jìn)了骨形成[45]。

3 中藥復(fù)方

中藥方劑是在辨證論治的基礎(chǔ)上，按照君臣佐使的配伍原則，將多味中藥按合適劑量、適宜用法組成的藥方，是中醫(yī)治病的主要形式。因其成分眾多，可多靶點(diǎn)、多通路的防治PMOP。詳見表2。

表2 對PMOP具有防治作用的復(fù)方Table 2 Prescriptions for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis

3.1 二仙湯

二仙湯出自《婦產(chǎn)科學(xué)》，具有溫腎陽，補(bǔ)腎精，調(diào)理沖任之功效。主要治療圍絕經(jīng)期綜合征、骨質(zhì)疏松、腎炎等相關(guān)疾病。齊鵬坤等[46]臨床研究發(fā)現(xiàn)二仙湯可以提高患者免疫力，促進(jìn)骨形成，并且可以有效地改善PMOP的骨密度，緩解骨痛。吳燦等[47]在給予OVX大鼠二仙湯后血清中檢測到淫羊藿苷和仙茅苷，具有良好的抗OP的作用。劉志文等[48]將OVX大鼠分別給予二仙湯及阿侖膦酸鈉治療，驗(yàn)證碳酸酐酶2、整合素β1為二仙湯防治OP的靶點(diǎn)蛋白。

3.2 龜鹿二仙膠

龜鹿二仙膠出自《攝生秘剖》卷四，具有填補(bǔ)精血，益氣壯陽之效。主要用于延緩衰老、防治血液系統(tǒng)、骨骼等相關(guān)疾病。王科艇等[49]采用龜鹿二仙膠治療陰陽兩虛型骨質(zhì)疏松，明顯減輕了患者的腰膝疼痛，提高了骨密度，改善了患者的生活質(zhì)量。牛素生等[50]實(shí)驗(yàn)表明，龜鹿二仙膠通過調(diào)控Wnt信號通路，促進(jìn)了骨髓基質(zhì)干細(xì)胞的分化，促進(jìn)骨形成，提高骨強(qiáng)度。而徐衛(wèi)峰等[51]發(fā)現(xiàn)龜鹿二仙膠顯著提高骨髓基質(zhì)細(xì)胞的活性與Nrf-2/HO-1/NF-κB信號相關(guān)。

3.3 六味地黃丸

六味地黃丸出自錢乙的《小兒藥證直訣》，可滋陰補(bǔ)腎，現(xiàn)主要用于治療糖尿病、骨質(zhì)疏松癥等。方虹等[52]給予PMOP患者六味地黃丸聯(lián)合雌二醇用藥，有效提高了骨鈣素及骨密度水平，降低了VAS評分，聯(lián)合用藥效果優(yōu)于雌激素替代療法。王璽等[53]對136例PMOP患者給予六味地黃丸聯(lián)合鮭魚降鈣素治療，治療后患者疼痛評分明顯降低，且降低了TRACP-5b、TNF-α和CTX-I水平。陶樂維等[54]發(fā)現(xiàn)六味地黃丸促進(jìn)了Runx2、FOXO1的mRNA表達(dá)，增強(qiáng)了MC3T3-E1細(xì)胞的增殖能力。

3.4 左歸丸

左歸丸出自《景岳全書》，具有滋陰補(bǔ)腎、益精填髓的功效，為“陽中求陰”的代表方。張銘華等[55]臨床發(fā)現(xiàn)左歸丸可緩解患者腰酸背痛，下肢痿軟等癥，降低VAS評分，提高骨密度和25-(OH)D水平。李岳澤等[56]給去卵巢大鼠左歸丸治療后，顯著改善了骨組織顯微結(jié)構(gòu)，抑制切除卵巢導(dǎo)致的TRACT-5b、BGP以及Ⅰ型膠原(COL Ⅰ)活性，糾正鐵過載，提高了大鼠骨密度。陳東陽等[57]發(fā)現(xiàn)左歸丸治療骨質(zhì)疏松的機(jī)制是通過作用于G蛋白偶聯(lián)受體GPR48信號通路，調(diào)控BMP6及ATF4，加速了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向骨細(xì)胞分化。

3.5 金匱腎氣丸

金匱腎氣丸出自《金匱要略》，具有溫補(bǔ)腎陽，化氣行水的功效，為“千古補(bǔ)腎陽第一方”。方中大量滋陰藥中佐小劑量補(bǔ)陽藥，為陰中求陽，達(dá)“少氣生火”之功。漆繼聰?shù)萚58]臨床研究發(fā)現(xiàn)金匱腎氣丸可有效緩解跟骨骨質(zhì)增生帶來的疼痛，有效治療“骨痿”。研究表明，金匱腎氣丸通過作用于FNDC5、BMP2等成骨分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，上調(diào)了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖趨勢[59]。另有研究表明金匱腎氣丸通過促進(jìn)ALP、Runx2及OCN的表達(dá)達(dá)到促成骨分化的作用[60]。

4 總結(jié)與展望

PMOP屬于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，女性絕經(jīng)后，卵巢功能衰退，內(nèi)分泌失調(diào)，雌激素分泌水平驟降，導(dǎo)致骨量流失，骨重建失衡，骨密度下降，同時伴發(fā)運(yùn)動受限、骨痛、骨骼畸形等癥狀，增加了骨折的風(fēng)險，其發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)。骨質(zhì)疏松發(fā)病后一般無明顯癥狀，骨折是其確診的主要途徑，又稱為“靜悄悄的流行病”，所以對PMOP的防治是目前急迫解決的問題。

PMOP的發(fā)病是多因素、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)共同作用的結(jié)果，臨床上對PMOP的治療大多數(shù)以雌激素替代療法為主，而長期使用雌激素，則會增加女性患乳腺癌、宮頸癌及子宮體癌的幾率，因此積極尋找安全有效的防治PMOP的藥物刻不容緩。隨著現(xiàn)代技術(shù)的進(jìn)步及中醫(yī)藥的快速發(fā)展，中藥的療效逐漸得到全世界的認(rèn)可，中藥及復(fù)方在治療OP方面的臨床使用效果明顯，中醫(yī)整體觀念及中藥多靶點(diǎn)治療在骨質(zhì)疏松癥的治療中具有獨(dú)特的優(yōu)勢，其主要從提高機(jī)體雌激素水平，調(diào)節(jié)鈣磷代謝，抗氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)，抑制破骨細(xì)胞活性，增強(qiáng)成骨細(xì)胞增殖能力，改善骨微結(jié)構(gòu)等多個方面發(fā)揮作用。但中醫(yī)藥在預(yù)防治療骨質(zhì)疏松方面仍存在一些問題：(1)單味中藥及中藥復(fù)方防治PMOP的具體分子機(jī)制尚未完全闡明；(2)臨床上使用的中藥復(fù)方眾多，如何在臨床中辨證使用還需不斷實(shí)踐總結(jié)；(3)目前缺少大樣本、規(guī)范化的臨床試驗(yàn)研究。在今后的研究中，應(yīng)進(jìn)一步加深中醫(yī)藥的基礎(chǔ)及臨床研究，充分掌握治療方法，合理用藥，更好地發(fā)揮中醫(yī)藥的特色，提高臨床療效，改善患者生活質(zhì)量。