張偉強(qiáng) 張浩 沙南南 張巖 王晶 李晨光 趙永見(jiàn) 王擁軍 舒冰*

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)脊柱病研究所，上海 200032 3.上海中醫(yī)藥大學(xué)教育部筋骨理論與治法重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200032 4.上海中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，上海 200032

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是臨床常見(jiàn)的老年退變性疾病，可以誘發(fā)關(guān)節(jié)、四肢骨折，嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松可以導(dǎo)致殘疾降低患者生活水平，甚至死亡等嚴(yán)重后果[1]。骨密度(bone mass density，BMD)水平是反映骨質(zhì)疏松情況的常用指標(biāo)，臨床中一般通過(guò)雙能X線(xiàn)(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)測(cè)量腰椎或髖關(guān)節(jié)股骨近端獲得[2]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織規(guī)定，鄉(xiāng)村一般是指以從事農(nóng)業(yè)生產(chǎn)為主的農(nóng)業(yè)人口居住的地區(qū)，在中國(guó)則普遍以戶(hù)籍來(lái)確定。近年來(lái)很多文獻(xiàn)報(bào)道BMD水平在城鄉(xiāng)居民之間存在差異，鄉(xiāng)村要顯著高于城市，與此相對(duì)應(yīng)的是城市老年人骨折水平高于鄉(xiāng)村[3]。然而也有學(xué)者[4]認(rèn)為城市BMD水平要顯著高于鄉(xiāng)村，尤其對(duì)于絕經(jīng)婦女來(lái)說(shuō)，這一差異更為明顯。對(duì)于兩者的爭(zhēng)論目前還沒(méi)有權(quán)威的定論[5]，但是在臨床中對(duì)于造成該差異的因素進(jìn)行了廣泛的探討，主要包括城鄉(xiāng)間高鈣食物的攝入[6]、教育[7]、體力活動(dòng)[8]、醫(yī)療水平[9]等差異。但是對(duì)于各因素對(duì)于城鄉(xiāng)BMD差異具體歸屬及分析則涉及不多，因此有必要作一綜述，為臨床研究提供一些借鑒。

1 鄉(xiāng)村BMD高于城市的原因

1.1 生活節(jié)奏

社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平與多種急慢性疾病的發(fā)生均有密切關(guān)聯(lián)[10]。城鄉(xiāng)間社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平差異明顯。一般認(rèn)為城市的社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平要優(yōu)于鄉(xiāng)村，生活節(jié)奏也顯著高于鄉(xiāng)村，尤其對(duì)于中國(guó)等廣大的發(fā)展中國(guó)家來(lái)說(shuō)，由于人口資源間匹配的不均衡性，這一現(xiàn)象表現(xiàn)的更為明顯[11]。Song 及其研究團(tuán)隊(duì)[12]通過(guò)探究人群內(nèi)分泌系統(tǒng)及與地區(qū)(城市/農(nóng)村)相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)某些“應(yīng)激性”激素，例如糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素等在城市人群中較高，且與低水平BMD有顯著相關(guān)性。Zhu等[13]認(rèn)為下丘腦-垂體-腎上腺軸可能對(duì)于BMD和骨礦含量有重要影響，社會(huì)經(jīng)濟(jì)等壓力可能通過(guò)刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸產(chǎn)生過(guò)量糖皮質(zhì)激素，抑制成骨促進(jìn)破骨從而誘發(fā)BMD降低[14]。

1.2 日照時(shí)間

由于缺乏陽(yáng)光照射，低水平血清1,25(OH)2D導(dǎo)致的骨軟化等骨代謝疾病在西歐比較常見(jiàn)，與此相對(duì)應(yīng)在陽(yáng)光充足的美國(guó)則該類(lèi)疾病較少[15]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，由于生活方式及居住條件的差異，鄉(xiāng)村人群平均每日接受的太陽(yáng)照射時(shí)間是城市人群的1.3倍[16]。1,25(OH)2D是重要的鈣調(diào)節(jié)物質(zhì)，具有促進(jìn)鈣吸收，骨骼中礦物質(zhì)沉積的作用[17]。皮膚中7脫氫膽固醇在光照作用下生成VitD3，之后在肝腎羥化酶的作用下生成具有活性的1,25(OH)2D[18]，Sato等[19]通過(guò)臨床流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)在一定程度內(nèi)日照與BMD水平呈正相關(guān)，與骨折發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。

1.3 睡眠時(shí)間

由于生活壓力或娛樂(lè)方式的多樣化導(dǎo)致熬夜或晚睡在城市生活中較為普遍[20]。Yang 等[20]針對(duì)城鄉(xiāng)睡眠時(shí)間的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，鄉(xiāng)村人口睡眠時(shí)間要顯著高于城市人群(P<0.05，9.0 VS 11.3)。Fu等[21]對(duì)國(guó)人熬夜與BMD相關(guān)性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)熬夜與BMD水平具有顯著關(guān)聯(lián)，Pearson線(xiàn)性相關(guān)系數(shù)約為-0.43，尤其對(duì)于絕經(jīng)期婦女來(lái)說(shuō)兩者負(fù)相關(guān)更為明顯。Magali等[22]以白人為試驗(yàn)對(duì)象的相關(guān)研究也證實(shí)了熬夜與BMD呈現(xiàn)一定程度的負(fù)相關(guān)性。從生理學(xué)角度看來(lái)熬夜影響B(tài)MD的機(jī)制可能與減少快速動(dòng)眼睡眠抑制人生長(zhǎng)激素分泌有關(guān)[23]。

1.4 重度體力活動(dòng)

對(duì)于社會(huì)個(gè)體來(lái)說(shuō)城市化是一種由傳統(tǒng)重體力活動(dòng)向輕體力甚至以坐位為主要?jiǎng)趧?dòng)形式轉(zhuǎn)變的過(guò)程[24]。重體力活動(dòng)而非一般的輕體力活動(dòng)可以通過(guò)增加骨骼微動(dòng)促進(jìn)長(zhǎng)骨關(guān)節(jié)端骨質(zhì)沉積，從而增加BMD水平[25]。Kelly等[26]認(rèn)為青少年時(shí)期的BMD蓄積高峰水平可以影響中老年期BMD水平，通過(guò)增加青少年時(shí)期的BMD水平可以降低老年后骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。對(duì)于女性來(lái)說(shuō)成年后50%以上的BMD來(lái)源于青春期的積累[27]。重度體力活動(dòng)一般指非機(jī)械性農(nóng)業(yè)工作或使人出汗、心跳較基礎(chǔ)心率增加20%及以上的活動(dòng)[28]。

2 城市BMD水平高于鄉(xiāng)村的原因

2.1 社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平

一些研究[29]認(rèn)為社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平可以影響B(tài)MD或者骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，因此城市人口的BMD水平要高于鄉(xiāng)村。可能與城市人口高鈣食物、肉類(lèi)等高級(jí)蛋白質(zhì)的攝入增加有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)肉類(lèi)和菌類(lèi)食物中VitD2含量較高[30]。VitD3由人體皮膚內(nèi)的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線(xiàn)照射生成，是人體內(nèi)重要的內(nèi)源性VitD組成部分，而食物中的VitD2是重要的外源性VitD來(lái)源，Sgambat等[31]認(rèn)為通過(guò)補(bǔ)充外源性的VitD可以增加BMD水平，預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。而Aoe等[32]則認(rèn)為與鈣質(zhì)相比以牛奶為代表的高級(jí)蛋白質(zhì)促進(jìn)骨骼發(fā)育和增加骨基質(zhì)的作用更為明顯。也有一些學(xué)者[33]認(rèn)為海苔等含氮端肽(N-terminal peptide)的食物可以升高BMD平升，海苔等食物中的氮端肽與甲狀旁腺激素前體化學(xué)結(jié)構(gòu)相類(lèi)似，經(jīng)代謝后就可生成小劑量外源性甲狀旁腺激素從而促進(jìn)鈣的吸收及骨沉積。另一方面與鄉(xiāng)村相比城市可以提供更高水平的醫(yī)療服務(wù)，同時(shí)城市人口也更加關(guān)注健康問(wèn)題[34]，有很多城鄉(xiāng)骨密度差異的研究[35]最后發(fā)現(xiàn)高水平的醫(yī)療服務(wù)和對(duì)自身健康問(wèn)題的關(guān)注往往是造成BMD水平差異的重要因素。

2.2 教育水平

研究發(fā)現(xiàn)多種急慢性疾病與受教育程度明確相關(guān)[36]。社會(huì)研究發(fā)現(xiàn)城鄉(xiāng)之間的教育差異巨大，在發(fā)達(dá)國(guó)家城市本科教育是鄉(xiāng)村的3～4倍，而對(duì)于發(fā)展中國(guó)家來(lái)說(shuō)這種差異更為明顯[37]。Brennan等[38]通過(guò)臨床流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)期婦女BMD水平和受教育程度有明顯的正相關(guān)性，而與收入或者職業(yè)無(wú)關(guān)，同時(shí)對(duì)于男性來(lái)說(shuō)這種相關(guān)性并不存在。

2.3 生育水平及初潮年齡

生育水平及初潮年齡可能影響女性BMD水平，Tsvetov等[39]認(rèn)為過(guò)多的生育次數(shù)和過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的哺乳可以降低絕經(jīng)后婦女的BMD水平，同時(shí)發(fā)現(xiàn)生育次數(shù)和哺乳時(shí)間對(duì)BMD的影響各不相同，與生育次數(shù)相比哺乳時(shí)間對(duì)絕經(jīng)期婦女BMD的影響時(shí)間更長(zhǎng)，程度也更高，與哺乳時(shí)間較少的婦女相比哺乳時(shí)間較長(zhǎng)的婦女絕經(jīng)后BMD水平明顯偏低。與城市相比鄉(xiāng)村婦女的生育次數(shù)及哺乳時(shí)間往往較多(1.7胎vs 2.3胎)和較長(zhǎng)(0.7年vs 1.2年)[40-41]，尤其對(duì)于國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)由于計(jì)劃生育等人口政策的實(shí)施導(dǎo)致這一差異更為明顯[30]。過(guò)去的研究認(rèn)為初潮年齡主要通過(guò)卵泡促激素、黃體生成素[42]和雌激素[43]影響成骨破骨細(xì)胞分化參與骨的形成；最新研究[44]發(fā)現(xiàn)初潮年齡是影響絕經(jīng)期婦女BMD水平獨(dú)立而重要的因素之一，機(jī)制可能與較早初潮年齡可能導(dǎo)致圍絕經(jīng)期提早來(lái)臨降低雌激素分泌相關(guān)。雌激素是BMD的保護(hù)性因子，可以通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞活性及增加骨鈣蛋白等抑制骨量丟失。相關(guān)研究[45]認(rèn)為與城市女性相比鄉(xiāng)村女性的初潮年齡要提早1～2歲。

2.4 大氣環(huán)境

大氣環(huán)境污染對(duì)于BMD水平影響的研究較少，一般認(rèn)為與農(nóng)村相比城市大氣污染更為嚴(yán)重[46]。大氣污染中汽車(chē)尾氣約占到70%，而二氧化氮(NO2)是汽車(chē)尾氣的重要組成部分[47]。一項(xiàng)研究[48]將小鼠暴露于高濃度的NO2氣體中，3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)小鼠BMD水平顯著升高，而對(duì)小鼠血清學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)外源性促進(jìn)骨形成物質(zhì)-脫氧吡啶諾林顯著增加。將大氣污染或較高濃度NO2作為解釋城市BMD水平較高的原因顯然過(guò)于草率，對(duì)于大氣污染與BMD相關(guān)性尚需要進(jìn)一步的研究。

3 其他可能影響B(tài)MD的因素

吸煙與飲酒對(duì)BMD具有影響[49]，與非吸煙人群相比，吸煙人群血清1,25(OH)2D的水平約較正常水平降低4.2 ng/dL。Thuesen等[50]通過(guò)臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)非吸煙人群與吸煙人群罹患低水平血清1,25(OH)2D[1,25(OH)2D<10 ng/mL/(1,25(OH)2D<20 ng/mL)]的優(yōu)勢(shì)比分別為1.47和1.36。吸煙人群除了可能伴有不良的生活習(xí)慣例如缺乏鍛煉、酗酒、挑食、戶(hù)外日曬時(shí)間短外，也可能與煙草中的四氫萘醌特異性的損傷肝細(xì)胞酶CYP27A1導(dǎo)致25(OH)D生成減少有關(guān)[51]。

Kaats等[52]認(rèn)為平衡的膳食對(duì)于維持絕經(jīng)期婦女BMD水平至關(guān)重要，而非肉食或奶制品為主的飲食，同時(shí)發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期高鈣飲食并不能增加絕經(jīng)期婦女BMD水平，可能與長(zhǎng)期高鈣水平誘導(dǎo)鈣離子受體凋亡有關(guān)。除以上因素外，先天因素例如血清中維生素D結(jié)合蛋白受體、組織維生素D受體的基因多態(tài)性[53]也對(duì)BMD有深刻的影響。

綜上所述，對(duì)于城鄉(xiāng)人群BMD水平孰高孰低目前尚無(wú)明確的結(jié)論，但對(duì)于造成城鄉(xiāng)兩者BMD差異因素進(jìn)行了廣泛的研究和探索，本文從城市BMD水平高于鄉(xiāng)村/鄉(xiāng)村BMD水平高于城市兩個(gè)角度闡釋了目前較為成熟的研究結(jié)論或?qū)嶒?yàn)結(jié)果，同時(shí)對(duì)可能影響B(tài)MD水平確并無(wú)明顯城鄉(xiāng)差異的因素進(jìn)行了涉及(表1)，以求為將來(lái)嚴(yán)格意義的城鄉(xiāng)BMD差異水平臨床研究提供一定借鑒。

表1 影響城鄉(xiāng)骨密度差異的因素總結(jié)