王夢瑤，肖牟尼，胡 蘭，況 利

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院精神科，重慶 400042)

抑郁癥是常見重性精神疾病，截至2015年，全球范圍內抑郁癥患病率已達4.4%[1]，其中約15% 患者曾試圖自殺。青少年為抑郁癥高發(fā)人群，自殺已成為15～29歲人群的第2大主要死因[2]。青少年時期是大腦結構發(fā)生改變的重要階段，為研究抑郁癥的發(fā)生發(fā)展機制提供了窗口[3-4]。抑郁癥影響大規(guī)模神經(jīng)系統(tǒng)信息傳遞[5-7]，而通過大尺度腦網(wǎng)絡研究青少年抑郁癥及其自殺未遂行為相關的報道較少。本研究應用靜息態(tài)功能MRI(resting-state functional MRI, rs-fMRI)在大尺度腦網(wǎng)絡水平探索與青少年抑郁癥和自殺未遂相關的特異性大腦功能活動改變。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年1月—2018年12月年重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院精神科門診及住院患者，由2名具有3年以上工作經(jīng)驗的精神科醫(yī)師進行診斷和漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)17項評分。

伴自殺未遂青少年抑郁癥(未遂組)入組標準：①符合ICD-10抑郁癥診斷標準；②年齡14～25歲，右利手，小學及以上文化程度；③HAMD評分≥17分；④入組前1個月內未接受抗抑郁藥治療，無電休克治療史；⑤1年內至少有1次自殺行為。不伴自殺行為青少年抑郁癥(單純抑郁組)入組標準同以上①～④。健康對照組(normal contrast, NC組)入組標準：①不符合ICD-10任何精神障礙的診斷標準；②無抑郁癥家族史；③無自殺自傷相關行為及自殺家族史。排除標準：①合并其他精神疾?。虎诤喜⒛X器質性疾病或嚴重腦外傷史；③合并其他嚴重軀體疾?。虎苡形镔|依賴或濫用史；⑤拒絕參與研究；⑥存在MR掃描禁忌證。最終納入未遂組33例，單純抑郁組40例，NC組52名。

1.2 儀器與方法 以Siemens 3.0T MR儀采集功能磁共振(fMRI)數(shù)據(jù)，囑受試者在掃描過程中閉眼且保持清醒。采用回波平面成像序列，TR 2 000 ms，TE 40 ms，翻轉角90°，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，空間分辨率3 mm×3 mm×3 mm。掃描層數(shù)33，采集240個時間點。

1.3 數(shù)據(jù)預處理 基于Matlab2013a平臺，采用DPABI3.1[8]對數(shù)據(jù)進行預處理。對原始數(shù)據(jù)行DICOM轉換，去除前10個時間點，校正頭動，行DARTEL模板空間標準化及平滑、濾波處理，回歸掉Friston24頭動參數(shù)、白質信號及腦脊液信號等滋擾變量的影響。

1.4 構建網(wǎng)絡矩陣 根據(jù)YEO等[9]的17個功能腦網(wǎng)絡，以Yeo2011_17Networks中劃分的17個腦區(qū)作為ROI代表大尺度網(wǎng)絡中的節(jié)點，腦區(qū)之間BOLD信號的線性交叉相關代表網(wǎng)絡中節(jié)點與節(jié)點之間的邊[10-11]。利用Dpabi軟件提取ROI平均時間序列，計算ROI間Pearson相關系數(shù)，構建網(wǎng)絡矩陣，并行Fisher'sZ轉換。

1.5 圖論分析 采用GRETNA2.0[12]計算圖論指標。以絕對值計算無標度二值化網(wǎng)絡的所有圖論指標，參考SACCHET等[3,13-14]的網(wǎng)絡選擇閾值，網(wǎng)絡稀疏度閾值為(sparsity threshold, Sp)0.36～0.51，步長0.01。計算整體屬性時，①小世界屬性(small-world)：小世界網(wǎng)絡具有高集群系數(shù)和短特征路徑長度，兼具局部和全局信息高效傳遞能力[15]；若γ=Cpreal/Cprand>1，λ= Lpreal/Lprand≈1，小世界指數(shù)σ=γ/λ>1，則認為網(wǎng)絡具有小世界屬性，其中γ代表網(wǎng)絡集群系數(shù)與隨機網(wǎng)絡集群系數(shù)均值的比值，λ代表特征路徑長度與隨機網(wǎng)絡特征路徑長度均值的比值；②集群系數(shù)(clustering coefficient， Cp)：用于識別給定節(jié)點相鄰節(jié)點間互相連接的可能性；③特征路徑長度(shortest path length, Lp)：用于衡量給定節(jié)點與網(wǎng)絡中所有其他節(jié)點之間最優(yōu)路徑的平均距離或信息傳遞效率；④全局效率(global efficiency, Eg)：用于衡量網(wǎng)絡中整體信息傳遞的效率；⑤局部效率(local efficiency, Eloc)：用于衡量移除給定節(jié)點時給定節(jié)點相鄰節(jié)點間的信息傳遞效率。

局部屬性指標中，節(jié)點效率(nodal efficiency, Ne)反映給定節(jié)點的信息傳遞效率；度中心性(degree centrality, DC)在二值化網(wǎng)絡中代表與節(jié)點相連的邊的數(shù)量，反映給定節(jié)點在網(wǎng)絡中的信息傳遞能力；介度中心度(betweenness centrality, BC)反映給定節(jié)點在其他節(jié)點信息傳遞過程中的作用。

1.6 計算功能連接(functional connectivity, FC)及統(tǒng)計學分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計分析軟件，對組間人口統(tǒng)計學資料和HAMD評分進行單因素方差分析和χ2檢驗；以GRETNA對圖論指標的AUC進行單因素方差分析，用Pearson相關分析評估組間差異有統(tǒng)計學意義的指標與HAMD評分的相關性，GRETNA相關統(tǒng)計過程均回歸掉協(xié)變量年齡和受教育年限，并通過Bonferroni校正，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

以圖論分析過程顯示組間差異有統(tǒng)計學意義的腦區(qū)為ROI，用Dpabi構建其與全腦體素間的FC并行Fisher'sZ轉換，再行單因素方差分析和Post-hoc，回歸掉協(xié)變量年齡和受教育年限；對統(tǒng)計過程行TFCE校正，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 人口統(tǒng)計學及臨床資料 青少年抑郁癥患者受教育年限低于NC組(P均<0.05)，而其HAMD評分增高(P均<0.05)，見表1。

表1 3組人口學及HAMD資料

2.2 組間整體屬性比較 3組在0.36≤Sp≤0.51內均表現(xiàn)出小世界屬性，但組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Cp、Lp、Eg及Eloc組間差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見圖1。

圖1 不同稀疏度閾值下小世界指數(shù)比較

2.3 組間局部屬性比較 相比NC組，未遂組(t=-3.40，P<0.01)和單純抑郁組(t=-4.09，P<0.01)視覺網(wǎng)絡DC均下降。

2.4 DC與HAMD評分的關系 視覺網(wǎng)絡的DC與HAMD評分呈負相關(r=-0.31，P<0.01)。

2.5 組間FC差異 相比NC組，未遂組視覺網(wǎng)絡與左側楔前葉、右側中央后回FC下降，單純抑郁組視覺網(wǎng)絡與右側扣帶回、左側中央前回及左側中央后回FC下降：未遂組視覺網(wǎng)絡與左側額上回FC較單純抑郁組增強。見表2及圖2、3。

表2 組間FC差異具有統(tǒng)計學意義的腦區(qū)

圖2 未遂組較NC組FC下降腦區(qū) 圖3 單純抑郁組較NC組FC下降腦區(qū)

3 討論

人的大腦可視為一個具有復雜連接的網(wǎng)絡系統(tǒng)，其中小世界網(wǎng)絡具有高Cp和短Lp的特點，表現(xiàn)出高效的信息整合和傳遞信息能力,即具有信息傳遞經(jīng)濟、高效的特點[14]。本研究中，無論是否有自殺史，青少年抑郁癥患者腦網(wǎng)絡均具有小世界屬性，提示可其信息傳遞能力尚存在經(jīng)濟高效的特點。

DC從節(jié)點水平出發(fā)，反映局部腦區(qū)在信息傳遞過程中的作用變化。既往fMRI相關研究結果[7]表明，青少年抑郁癥患者視覺皮層功能活動減弱；本研究從圖論角度發(fā)現(xiàn)視覺網(wǎng)絡DC下降，印證了青少年抑郁癥患者視覺皮層信息傳遞能力下降，且其視覺網(wǎng)絡DC與HAMD評分呈負相關，提示青少年抑郁癥患者視覺網(wǎng)絡DC下降程度與抑郁癥嚴重程度相關，視覺網(wǎng)絡DC下降對于識別青少年抑郁癥、評估抑郁嚴重程度具有重要意義。

軀體運動網(wǎng)絡主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感覺運動皮層構成，屬于感知皮層系統(tǒng)的一部分，軀體運動區(qū)域功能異?？赡芘c抑郁癥患者疼痛、疲倦等身體癥狀相關，而軀體運動網(wǎng)絡與抑郁癥嚴重程度相關[15-16]。突顯網(wǎng)絡又稱為腹側注意網(wǎng)絡，是一些圍繞邊緣結構的腦區(qū)，主要在對各種顯著刺激、包括急性應激反應中被激活[6,17]，其功能活動異常與抑郁癥嚴重程度、抑郁癥患者記憶缺陷、自殺意念強度等有關[18-20]，因此，研究軀體運動網(wǎng)絡和突顯網(wǎng)絡功能活動變化對于識別抑郁癥的病理機制具有重要意義。既往腦網(wǎng)絡研究主要針對單一網(wǎng)絡，而對腦網(wǎng)絡間交互變化的觀察較少。本研究發(fā)現(xiàn)無論青少年抑郁癥患者是否伴自殺行為，均表現(xiàn)出軀體運動網(wǎng)絡和突顯網(wǎng)絡與視覺網(wǎng)絡FC下降，或為青少年抑郁癥患者的特異性大腦功能活動改變。

注意網(wǎng)絡又被稱為背外側注意網(wǎng)絡，主要由頂內溝和額葉眼動區(qū)構成，支持自下而上控制注意力，參與視覺空間能力的整合[21]。相比單純抑郁組，本研究中未遂組患者視覺網(wǎng)絡與左側額上回FC增強，反映空間注意能力受損，與SOMMERFELDT等[22]的研究結果相符合，提示空間注意能力受損或許是導致青少年抑郁癥患者出現(xiàn)自殺行為的病理機制；視覺網(wǎng)絡與注意網(wǎng)絡FC增強或可作為預測青少年抑郁癥患者自殺行為的生物學標記。

本研究的不足之處：①主要為橫斷面研究，而青少年處于大腦皮層發(fā)育成熟的關鍵時期，大腦皮層發(fā)育在不同程度上受年齡變化的影響，故應開展大樣本縱向觀察；②對干預后恢復期患者行fMRI研究有利于深入理解青少年抑郁癥發(fā)病機制和干預機制，有待開展及完善。

綜上所述，青少年抑郁癥患者腦網(wǎng)絡信息傳遞能力尚存在經(jīng)濟、高效的特點，但其信息傳遞能力受損，且受損程度與抑郁嚴重程度相關；青少年抑郁癥患者軀體運動網(wǎng)絡、突顯網(wǎng)絡FC下降，伴自殺未遂者還表現(xiàn)出注意網(wǎng)絡FC增強，提示空間注意能力受損或為導致青少年抑郁癥患者自殺行為的病理機制。