范瑩瑩，侯志超，李強(qiáng)明，劉天陽，李向楠

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 胸外科，河南 鄭州 450052)

食管癌具有高侵襲性和高死亡率，是全球常見的惡性腫瘤之一，而我國是全球食管癌發(fā)病率和死亡率最高的國家[1]。我國食管癌病理類型主要為鱗癌。在我國北方食管鱗癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)的流行地區(qū)，家譜調(diào)查證明了高危家庭的存在[2]。家族性ESCC的基因表達(dá)模式與散發(fā)性病例差異顯著，且證實(shí)上消化道腫瘤(upper gastrointestinal cancer，UGIC)家族史陽性的ESCC患者存在潛在遺傳[3-4]。目前認(rèn)為遺傳因素是食管癌重要的影響因素，但是遺傳和ESCC的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后關(guān)系的研究較少。食管癌主要受基因和生活習(xí)慣的相互影響，在高危人群中進(jìn)行全面的生活方式干預(yù)，則很有可能抑制食管癌的發(fā)生[5]。本研究針對(duì)在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診且行根治性手術(shù)治療的ESCC患者，回顧性分析一級(jí)親屬UGIC家族史與ESCC患者臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系，明確ESCC的遺傳特點(diǎn)，并在校正混雜因素后，進(jìn)一步比較家族史陽性ESCC患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響因素，以指導(dǎo)ESCC的臨床干預(yù)和預(yù)防。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理組織學(xué)確診為ESCC；(2)行根治性食管癌切除術(shù)；(3)有完整的一級(jí)親屬惡性腫瘤家族史相關(guān)信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理組織學(xué)確診為非鱗癌(腺癌、類癌及神經(jīng)內(nèi)分泌癌等)；(2)無隨訪資料；(3)術(shù)前接受新輔助化療；(4)原位癌。UGIC家族史定義為患者的一級(jí)親屬中存在病理確診的UGIC患者。共923例患者納入研究，家族史陽性患者182例，家族史陰性患者741例，男570例，女353例，年齡為35～94歲，中位年齡為60歲。本研究通過鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，患者或家屬術(shù)前均簽署手術(shù)知情同意書。

1.2 隨訪采用電話方式進(jìn)行隨訪，了解患者的生存情況。 隨訪時(shí)間截至2019年11月20日?？偵鏁r(shí)間(overall survival time，OS)定義為確診日期到隨訪截止或腫瘤相關(guān)死亡的時(shí)間。隨訪時(shí)間為1～115個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為39個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用 SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用雙側(cè)χ2檢驗(yàn)，生存分析用Kaplan-Meier法并行Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 UGIC家族史與ESCC患者臨床病理特征的關(guān)系家族史陽性患者的腫瘤為T1期、中低分化高于家族史陰性患者，大體類型為潰瘍型和髓質(zhì)型者的比例低于家族史陰性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 UGIC家族史與ESCC臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]

2.2 UGIC家族史與ESCC患者OS的關(guān)系UGIC家族史陽性患者的中位OS為59個(gè)月，UGIC家族史陰性患者的中位OS為68個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.598)。將UGIC家族史陽性患者根據(jù)親屬類型進(jìn)行細(xì)分，發(fā)現(xiàn)親屬僅含同胞的患者中位生存時(shí)間為31個(gè)月，低于其他患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 有、無UGIC家族史ESCC患者預(yù)后的單因素分析

2.3 UGIC家族史與ESCC患者預(yù)后影響因素的關(guān)系單因素分析發(fā)現(xiàn)家族史陽性患者的預(yù)后影響因素為年齡、大體分型、T分期、N分期、病理分期、親屬類型(均P<0.05)。家族史陰性患者的預(yù)后影響因素為年齡、T分期、N分期、腫瘤長(zhǎng)度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、病理分期、大體類型(均P<0.05)。見表2。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，影響家族史陽性患者OS的獨(dú)立因素為T分期、親屬類型(均P<0.05)。影響家族史陰性患者OS的獨(dú)立因素為T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(均P<0.05)。見表3。

表3 有、無UGIC家族史ESCC患者預(yù)后的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型

3 討論

研究證實(shí)，ESCC的預(yù)后相關(guān)因素包括臨床病理因素[6](腫瘤大小、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期、食管癌家族史)、生活方式[5](飲食習(xí)慣、吸煙、飲酒等)、年齡[7]、性別[8]、免疫能力[9]、炎癥指標(biāo)[10]等，但關(guān)于UGIC家族史與ESCC預(yù)后關(guān)系的報(bào)道較少且存在爭(zhēng)議。Su等[3]、Hu等[4]、Zhou等[11]研究結(jié)果均顯示特定基因型改變可增加UGIC家族史陽性ESCC患者的易感性，Ge等[12]研究表明磷酸酶和張力蛋白同源物基因降低UGIC家族史陽性患者的ESCC易感性。這些研究均提示遺傳背景可能在UGIC家族史陽性ESCC的發(fā)展中起重要作用。但Dhillon等[13]、Tarleton等[14]研究表明癌癥家族史與食管癌發(fā)病不相關(guān)。造成這種差異的原因(環(huán)境暴露、地理和文化因素等)應(yīng)在未來的研究中進(jìn)行分析討論。Wen等[2]研究發(fā)現(xiàn)，UGIC家族史陽性ESCC患者的生存率更低，本研究結(jié)果與之相一致。

本研究中UGIC家族史陽性患者的OS與陰性者相差9個(gè)月，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。原因可能為生存數(shù)據(jù)離散程度較大，導(dǎo)致UGIC家族史陽性和陰性患者的數(shù)據(jù)交叉較多。本研究創(chuàng)新性地分析了UGIC家族史陽性和陰性ESCC患者的預(yù)后影響因素。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型顯示，影響UGIC家族史陰性患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素為T分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，影響UGIC家族史陽性患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素為T分期和親屬類型。本研究發(fā)現(xiàn)，僅同胞既往患UGIC的ESCC患者預(yù)后較差。Chen等[15]關(guān)于食管癌家族史與ESCC關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，一級(jí)親屬為同胞者患ESCC的風(fēng)險(xiǎn)較高。Bednar等[16]研究表明一級(jí)親屬中同胞的遺傳易感性高于父母和子女。這種現(xiàn)象表明隱性或X連鎖易感基因可能與ESCC的發(fā)生有關(guān)，或者同胞在生活中有更多相似的危險(xiǎn)因素。此方面研究較少，需要進(jìn)一步深入研究。

本研究表明，家族史陽性患者多為早期、中低分化，大體類型多為相對(duì)少見類型，與Wen等[2]、Jiang等[6]的研究結(jié)果一致?？赡茉?yàn)榧易迨逢栃曰颊呦嚓P(guān)體檢意識(shí)更強(qiáng)，發(fā)現(xiàn)早期癥狀后即進(jìn)行相關(guān)檢查，有利于發(fā)現(xiàn)病變。研究表明，在高危人群中進(jìn)行全面的生活方式干預(yù)可能抑制食管癌的發(fā)生[5]，但很多癌癥家族史患者并無預(yù)防及相關(guān)體檢意識(shí)[17]。故對(duì)家族史陽性者行相關(guān)醫(yī)學(xué)知識(shí)教育，督促其定期行胃鏡體檢十分必要。

綜上所述，有、無UGIC家族史的ESCC患者之間臨床病理特征存在差異，且UGIC家族史與ESCC患者預(yù)后存在相關(guān)性，但其不是影響ESCC患者預(yù)后的獨(dú)立因素。UGIC家族史陽性患者中，一級(jí)親屬僅為同胞的患者的OS低于其他家族史陽性患者。在以往研究的基礎(chǔ)上進(jìn)一步開展基于更大樣本量以及分子機(jī)制的相關(guān)研究是必要的。