潘小玉　張?jiān)賯ァ±罨?/p>

摘要：目的? 評(píng)價(jià)吲哚布芬對(duì)比阿司匹林治療不穩(wěn)定型心絞痛的有效性和安全性，為臨床提供循證依據(jù)。方法? 計(jì)算機(jī)檢索萬(wàn)方、知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase、Cochrane Library、Medline數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索吲哚布芬治療不穩(wěn)定型心絞痛的有效性和安全性且對(duì)照組為阿司匹林的研究，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2019年11月20日。應(yīng)用Rev Man5.3軟件對(duì)納入的研究進(jìn)行分析。結(jié)果? 總共納入8項(xiàng)研究，合計(jì)992例患者，隨訪時(shí)間為4～6周。Meta分析結(jié)果顯示：吲哚布芬組相比于阿司匹林組心絞痛發(fā)作次數(shù)減少[MD=-0.16，95%CI（-0.27，-0.05），P=0.006]，發(fā)作持續(xù)時(shí)間降低[MD=-2.36，95%CI（-2.92，-1.80），P<0.00001];兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=0.11，95%CI（0.06，0.20），P<0.00001]、胃腸道反應(yīng)[OR=0.18，95%CI（0.08，0.42），P<0.0001]、消化道出血[OR=0.14，95%CI（0.02，0.81），P=0.03]比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組心絞痛每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間及皮疹發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? 吲哚布芬治療不穩(wěn)定型心絞痛療效優(yōu)于阿司匹林，且安全性更高。

關(guān)鍵詞：吲哚布芬;阿司匹林;不穩(wěn)定型心絞痛;Meta分析

中圖分類號(hào)：R54;R743? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.14.023

文章編號(hào)：1006-1959（2020）14-0080-05

Meta Analysis of the Efficacy and Safety of Indobufen in the Treatment of Unstable Angina

PAN Xiao-yu1，2，ZHANG Zai-wei2，3，LI Hu2

（1.Clinical Medical College，Jining Medical College，Jining 272067，Shandong，China;

2.Department of Cardiology，Jining No.1 Peoples Hospital，Jining 272011，Shandong，China;

3.Cardiovascular Research Institute，Jining No.1 Peoples Hospital，Jining 272011， Shandong， China）

Abstract：Objective? To evaluate the efficacy and safety of indobufen versus aspirin in the treatment of unstable angina pectoris， and to provide evidence-based evidence for clinical practice.Methods? Computer search Wanfang， HowNet， China Biomedical Literature Database， PubMed， Embase， Cochrane Library， Medline database to search the efficacy and safety of indobufen for unstable angina pectoris and the control group was aspirin. The time interval is from the construction of the library to November 20， 2019. The Rev Man5.3 software was used to analyze the included studies.Results? A total of 8 studies were included and a total of 992 patients were followed up for 4-6 weeks. Meta analysis results showed that the number of angina attacks decreased in the indobufen group compared to the aspirin group [MD=-0.16， 95%CI（-0.27， -0.05），P=0.006]， and the duration of attacks decreased [MD=-2.36 ， 95%CI （-2.92，-1.80）， P<0.00001]; the total incidence of adverse reactions in both groups [OR=0.11， 95%CI （0.06，0.20）， P<0.00001]， gastrointestinal reactions [OR=0.18， 95%CI （0.08，0.42），P<0.0001]， gastrointestinal bleeding [OR=0.14， 95%CI （0.02，0.81），P=0.03]， the duration of each episode of angina and the incidence of rash in comparison， the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion? Indobufen is better than aspirin in the treatment of unstable angina pectoris， and it is more safe.

Key words：Indobufen;Aspirin;Unstable angina;Meta analysis

不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）是急性冠狀動(dòng)脈綜合癥（ACS）的一種類型，主要是繼發(fā)于動(dòng)脈粥樣硬化表面纖維斑破裂，及此后的血小板粘附、血栓形成[1]。在臨床表現(xiàn)上與穩(wěn)定型心絞痛相比，UA癥狀通常出現(xiàn)在靜息狀態(tài)，且心絞痛發(fā)作較前頻繁或每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間較前延長(zhǎng)，并且不會(huì)隨休息或硝化甘油而變化，嚴(yán)重威脅患者生命，影響生活質(zhì)量。目前治療主要是抗血小板、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、擴(kuò)張血管、降低心肌氧耗等綜合治療。其中抗血小板聚集在UA治療中不可或缺。阿司匹林為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病治療的基石，但其使用受到胃潰瘍和胃糜爛等消化道不良反應(yīng)的限制，這可能與阿司匹林抑制胃粘膜合成細(xì)胞保護(hù)性前列腺素。新型非甾體抗炎藥較阿司匹林有更強(qiáng)的抗血小板作用，胃腸道不良反應(yīng)較小[2]，其中吲哚布芬（indobufen）是一種口服活性抗血小板藥物，可抑制血小板的活化、粘附和聚集，其抗血小板作用是通過(guò)可逆抑制Cox-1，抑制血栓素產(chǎn)生和環(huán)氧化酶依賴的血小板聚集，而不影響前列環(huán)素的產(chǎn)生。與阿司匹林持續(xù)7 d左右的不可逆作用相比，吲哚布芬的抗血小板作用是短暫的，停藥后24 h內(nèi)血小板功能恢復(fù)正常[3]。目前已有大量研究表明吲哚布芬對(duì)于冠心病的治療與阿司匹林相當(dāng)，而且其胃腸道不良反應(yīng)顯著減低，但尚未達(dá)成統(tǒng)一的意見(jiàn)。因此，本研究對(duì)吲哚布芬與阿司匹林在不穩(wěn)定型心絞痛中療效及安全性進(jìn)行Meta分析，為吲哚布芬的臨床使用提供參考。

1資料與方法

1.1檢索策略? 計(jì)算機(jī)檢索萬(wàn)方、知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase、Cochrane Library、Medline等數(shù)據(jù)庫(kù)，采用自由詞的檢索策略，包括吲哚布芬、辛貝、Indobufen、Xinbei、Ibustrin，并手工納入?yún)⒖嘉墨I(xiàn)有關(guān)的研究。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)? ①研究類型：隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT）、隊(duì)列研究及病例對(duì)照研究;②研究對(duì)象：患有不穩(wěn)定型心絞痛的患者，其年齡、種族、其他合并癥不限;③干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組采用吲哚布芬聯(lián)合或不聯(lián)合氯吡格雷，對(duì)照組采用阿司匹林聯(lián)合或不聯(lián)合氯吡格雷，其他藥物不做具體要求;④結(jié)局指標(biāo)：心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間;胃腸道反應(yīng)、消化道出血、皮疹。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)? ①非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT）、非隊(duì)列研究或非病例對(duì)照研究;②重復(fù)文獻(xiàn)、未獲得全文、綜述、無(wú)主要結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.3資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)? 對(duì)檢索到的文獻(xiàn)有兩名研究者按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)。篩選首先閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩;其次閱讀全文確定最后納入文獻(xiàn)并進(jìn)行數(shù)據(jù)提取;最后研究者之間進(jìn)行交叉核對(duì)，若出現(xiàn)分歧與第3名研究者進(jìn)行討論，并由第3名研究者裁決。質(zhì)量評(píng)價(jià)：對(duì)于RCT采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)評(píng)判，主要有：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生;②分配隱藏;③對(duì)研究者和實(shí)施者施盲;④研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià);⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性;⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果;⑦其他偏倚。對(duì)于隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）評(píng)價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析? 使用Excel對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行初步整理，后使用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行分析。二分類變量用OR值表示，連續(xù)性變量用MD表示，區(qū)間估計(jì)均采用95%CI。研究間的異質(zhì)性用I2值表示， I2：0～25%提示各研究間無(wú)異質(zhì)性;I2：25%～50%提示低異質(zhì)性;I2：50%～75%提示中等異質(zhì)性;I2>75%提示高度異質(zhì)性。當(dāng)I2≤50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型，當(dāng)I2>50%首先分析異質(zhì)性原因，若無(wú)臨床異質(zhì)性采用隨機(jī)效應(yīng)模型。根據(jù)Cochrane手冊(cè)[4]納入研究<10篇的不易行發(fā)表偏倚的檢測(cè)，故本研究未進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果? 根據(jù)檢索策略初步檢索文獻(xiàn)為1894篇，在去除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀標(biāo)題和摘要集閱讀全文后排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，最終納入文獻(xiàn)8篇，見(jiàn)圖1?？偣?92例患者，其中實(shí)驗(yàn)組498例，對(duì)照組494例。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.2質(zhì)量評(píng)價(jià)? 納入8篇研究的偏倚分析評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1兩組心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間比較? 8項(xiàng)研究均報(bào)道了吲哚布芬組與阿司匹林組的心絞痛發(fā)作次數(shù)，5項(xiàng)研究報(bào)道了心絞痛持續(xù)時(shí)間，而有3項(xiàng)研究報(bào)道了每次心絞痛發(fā)作的持續(xù)時(shí)間。Meta分析結(jié)果示：試驗(yàn)組（吲哚布芬）相比于對(duì)照組（阿司匹林）心絞痛發(fā)作次數(shù)減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.16，95%CI（-0.27，-0.05），P=0.006]。試驗(yàn)組比對(duì)照組心絞痛每天發(fā)作的總時(shí)間縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.36，95%CI（-2.92，-1.80），P<0.00001]。而3項(xiàng)研究分析了心絞痛每次的持續(xù)時(shí)間發(fā)現(xiàn)兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.38，95%CI（-0.91，0.16），P=0.17]，見(jiàn)圖3～圖5。

2.3.2兩組安全性比較? 安全性5項(xiàng)研究報(bào)導(dǎo)了兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果表明試驗(yàn)組總的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.11，95%CI（0.06，0.20），P<0.00001]。有3項(xiàng)研究分析了具體的不良事件，分別為胃腸道反應(yīng)[OR=0.18，95%CI（0.08，0.42），P<0.0001]、試驗(yàn)組消化道出血發(fā)生率低于對(duì)照組[OR=0.14，95%CI（0.02，0.82），P=0.03]，兩組皮疹發(fā)生率均較低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.26，95%CI（0.04，1.59），P=0.14]，見(jiàn)圖6、圖7。

[9]徐榮彬，楊俊，韓晟等.吲哚布芬預(yù)防心腦血管事件效果和安全性的Meta分析[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2017，9（5）：532-538.

[10]Liu J，Xu D，Xia N，et al.Anticoagulant Activities of Indobufen，an Antiplatelet Drug[J].Molecules，2018，23（6）：1452.

[11]Lou X，Jin J，Gong J，et al.Comparison of the Effects of Indobufen and Warfarin in a Rat Model of Adenine-Induced Chronic Kidney Disease[J].Med Sci Monit，2019（25）：3566-3572.

[12]付仁清.吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效分析[J].中外醫(yī)療，2012，31（31）：101，103.

[13]姚瑤.吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2019，17（27）：192-193.

[14]安素紅.吲哚布芬治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2015，（26）：37-38.

[15]宋巧.吲哚布芬在不穩(wěn)定型心絞痛治療中的療效分析[J].藥物與人，2014，27（9）：347.

[16]徐維佳，陳敏鋒，何小莉，等.吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷治療不穩(wěn)定型心絞痛療效觀察[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，32（2）：19-20.

[17]王福生.吲哚布芬在不穩(wěn)定型心絞痛治療中的應(yīng)用[D].山西醫(yī)科大學(xué)，2012.

[18]陳磊.吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷治療不穩(wěn)定性心絞痛的臨床觀察[J].中國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2014，（18）：16-17，20.

[19]黃秋永，鄭建清.吲哚布芬對(duì)比阿司匹林治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效觀察[J].吉林醫(yī)學(xué)，2019，40（3）：546-548.

收稿日期：2019-12-12;修回日期：2020-01-15

編輯/肖婷婷

作者簡(jiǎn)介：潘小玉（1995.11-），男，安徽馬鞍山人，碩士研究生，主要從事冠心病基礎(chǔ)研究

通訊作者：張?jiān)賯ィ?970.3-），男，山東濟(jì)寧人，博士，主任醫(yī)師，主要從事心血管內(nèi)科疾病研究