靜電噴霧法制備乙基纖維素/萘普生復(fù)合微球

劉 銀 王沙沙 李 席

(蚌埠學(xué)院 安徽省硅基新材料工程實(shí)驗(yàn)室，安徽 蚌埠 233030)

乙基纖維素(EC)是纖維素的部分羥基乙基化的烷基醚類產(chǎn)品[1]，可溶于有機(jī)溶劑，一般不溶于水。EC具有諸多優(yōu)點(diǎn)，如來源豐富、無毒、生物相容性好、化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定等，廣泛應(yīng)用于藥劑中，常被用作藥物骨架材料[2]、薄膜包衣材料[3]、載體[4]、微膠囊囊材[5]等。萘普生(Naproxen，簡寫NPX)屬于非甾體藥物，具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎等作用，對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎等疾病有一定的療效[6]，NPX的口服作用較迅速，見效快，但服用后可損壞胃黏膜[7]，導(dǎo)致出現(xiàn)胃灼燒等不良反應(yīng)，對(duì)胃的刺激非常大，載藥微球是備受研究者青睞的一種給藥體系，是將藥物溶解或分散在合適的高分子材料中制成包裹藥物的微米級(jí)球狀體。

目前采用的復(fù)合微球的制備方法有乳化法、溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥法等[8]，但這些方法都存在一些不可避免的缺陷，如實(shí)驗(yàn)條件可控性較差等。因此，在尋找合適載體材料的基礎(chǔ)上，研究合理的制備方法是成功開發(fā)新型復(fù)合微球的關(guān)鍵。近年來，一種應(yīng)用靜電噴霧裝置的新型微納米球制備技術(shù)吸引了較多的關(guān)注[9]，已有研究表明，靜電噴射技術(shù)優(yōu)點(diǎn)包括制備粒徑可控(從幾十納米到幾十微米)、表面形態(tài)可控 (光滑或多孔)等[10]，比起傳統(tǒng)的微囊化過程，靜電噴霧法最突出的兩個(gè)優(yōu)勢是省略第二乳液和避免高溫操作，在藥物緩釋、生物傳感等領(lǐng)域具有廣泛的前景[11]。

本研究以萘普生為芯材、EC為壁材采用靜電噴霧法制備不同質(zhì)量比EC/萘普生復(fù)合微球，并通過掃描電子顯微鏡(SEM)、X射線衍射儀(XRD)、傅里葉變換紅外光譜(FTIR) 和熱重分析儀(TG)等對(duì)復(fù)合微球進(jìn)行表征分析。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

乙基纖維素，化學(xué)純，阿拉丁公司。萘普生，純度>99.0%，阿拉丁公司。二氯甲烷，分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

SEM分析設(shè)備為日立公司的Su8010型，加速電壓為5kV。TG分析采用NETZSCH STA2500型儀器，氮?dú)鈿夥?，流速?0ml/min，升溫速率為10℃/min，溫升范圍為室溫—700℃，采用Al2O3坩堝，樣品量約為1.2mg。XRD分析使用的設(shè)備為Rigaku Corporation SmartLab SE型，使用CuKα射線進(jìn)行輻射，掃描衍射角的范圍為5—80°，掃描速度為10°/min，電壓為40KV，電流為50mA。FTIR分析采用 Thermo Fisher NICOLET is10型儀器，采用KBr壓片法制樣，測試波長范圍為500—4 000cm-1。

1.2 復(fù)合微球的制備

稱取適量的EC溶于40ml二氯甲烷，超聲分散30min左右至完全溶解，再稱取適量的NPX放入，超聲分散，得到不同質(zhì)量比的EC/NPX(3：1，2：1和1：1)[12]均一溶液待用。以上述混合液為原料液進(jìn)行高壓靜電噴霧制備EC/NPX復(fù)合微球，條件如下：使用10ml注射器(金屬針頭內(nèi)徑為0.8mm)，安裝于微量注射泵上，電壓為20KV，針頭至接收鋁箔距離為15cm，注射速度為2ml/h。

2 結(jié)果與討論

2.1 形貌表征

圖 1—3 為采用靜電噴霧法制備的不同質(zhì)量比的EC/NPX復(fù)合粒子的掃描電鏡圖。由圖1—3可見，不同質(zhì)量比的EC/NPX復(fù)合微球性狀差異較大，EC/NPX(w/w)為3/1時(shí)，大部分復(fù)合微球呈球形，分散性較好，粒度分布均勻，粒徑分布在35—110μm范圍內(nèi)，微球表面微孔(孔徑約為2微米)密布，孔隙率高，有利于提高載藥量；EC/NPX(w/w)為2/1時(shí)，大部分復(fù)合微球呈橢球形，微球表面微孔消失，有明顯塌陷，存在較多褶皺；EC/NPX(w/w)為1/1時(shí)，只有很少的橢球形粒子，大部分復(fù)合粒子無規(guī)則形狀。

SEM實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，EC/NPX(w/w)為3/1時(shí)，所得復(fù)合微球形態(tài)較好。此外，為研究接收距離對(duì)EC/NPX微球性狀的影響，固定EC/NPX(w/w)為3/1，其他實(shí)驗(yàn)條件不變，接收距離分別為5cm、9cm和20cm時(shí)，得到的復(fù)合微球的SEM圖片(如圖4—6所示)，結(jié)合圖1和圖4—6可知，接收距離分別為5cm和9cm時(shí)，微球之間出現(xiàn)嚴(yán)重粘連現(xiàn)象，這是由于微球固化時(shí)間不足，溶劑來不及揮發(fā)完全就落到鋁箔上，當(dāng)接收距離增加到15cm和20cm時(shí)，溶劑揮發(fā)幾近完全，微球之間無明顯粘連，但接收距離為20cm時(shí)，溶液射流變得不穩(wěn)定，使得微球形貌不均，不規(guī)則度增加[13]。

圖1 EC/NPX=3/1的SEM圖

圖2 EC/NPX=2/1的SEM圖

圖3 EC/NPX=1/1的SEM圖

圖4 接收距離為5cm時(shí)復(fù)合微球SEM圖

圖5 接收距離為9cm時(shí)復(fù)合微球SEM圖

圖6 接收距離為20cm時(shí)復(fù)合微球SEM圖

2.2 XRD分析

不同比例EC/NPX微球的XRD圖譜如下頁圖7所示，由圖7可知，EC為無定型結(jié)構(gòu)，NPX是典型的晶體，且特征峰明顯。不同質(zhì)量比例的EC/NPX微球的XRD圖譜均可以看到分別歸屬于EC和NPX的特征區(qū)，且隨著NPX含量的增加，歸屬于NPX的特征峰強(qiáng)度越強(qiáng)，但均低于NPX的相應(yīng)特征峰強(qiáng)度，結(jié)晶度漸增。

此外，不同質(zhì)量比例的EC/NPX微球的XRD圖譜中均沒有新的特征峰的產(chǎn)生，說明沒有產(chǎn)生新的化學(xué)物質(zhì)，靜電噴霧法的制備過程是物理過程。

2.3 FTIR分析

下頁圖8為不同質(zhì)量比的復(fù)合微球的FTIR譜圖。在EC結(jié)構(gòu)中3 478cm-1處為EC中-OH的伸縮振動(dòng)峰，在2 975、2 872cm-1處可看到-CH3的反對(duì)稱、對(duì)稱伸縮振動(dòng)峰，1 111cm-1處為C-O的伸縮振動(dòng)吸收峰，在NPX結(jié)構(gòu)中3 195cm-1處寬峰為-COOH中OH的伸縮振動(dòng)吸收峰，1 728cm-1處為-COOH中C=O的伸縮振動(dòng)吸收峰[14]，不同質(zhì)量比的復(fù)合微球的 FTIR譜圖中既有EC的特征峰又有NPX的特征峰，且沒有新的特征峰產(chǎn)生，表明EC/NPX微球的制備過程中未產(chǎn)生新化合物。

圖7 EC，NPX及EC/NPX復(fù)合微球的XRD測試結(jié)果

圖8 EC，NPX及EC/NPX復(fù)合微球的FTIR譜圖

2.4 TG分析

圖9 為EC，NPX及不同質(zhì)量比EC/NPX復(fù)合微球的TG測試結(jié)果。分析圖9可知，NPX有一個(gè)明顯的失重階段，于150℃左右開始失重，且失重迅速。EC有2個(gè)明顯的失重階段，200℃—380℃左右為主要失重階段，較NPX失重緩慢，在300℃左右才失重迅速，380℃—530℃之間為第二個(gè)失重階段，失重率較小，EC和NPX在測試溫度區(qū)間內(nèi)失重率接近。不同質(zhì)量比的EC/NPX復(fù)合微球均有2個(gè)明顯的失重階段，第一個(gè)階段180℃—270℃，可歸于復(fù)合微球中NPX的熱分解，較純NPX熱分解延后，失重速率慢于NPX；第二個(gè)階段270℃—390℃，可歸于復(fù)合微球中EC的熱分解，較純EC熱分解延后，失重速率慢于EC，總的失重率遠(yuǎn)低于EC和NPX。此外，隨EC質(zhì)量的增加，EC/NPX復(fù)合微球的整個(gè)溫度測試區(qū)間的失重率逐漸降低，第一個(gè)失重階段失重速率逐漸趨緩，而第二個(gè)失重階段失重速率逐漸增加，說明靜電噴霧法制備EC/NPX復(fù)合微球熱穩(wěn)定性較NPX有顯著提高。

圖9 EC，NPX及EC/NPX復(fù)合微球的TG圖

3 結(jié)論

利用靜電噴霧法制備EC/NPX復(fù)合載藥微球，當(dāng)EC/NPX質(zhì)量比為3：1，接收距離為15cm時(shí)，能夠制備出粒徑小、分布均一、微孔密布的球狀微球；NPX含量過高、接收距離過小和過大都會(huì)使微球形狀不規(guī)則甚至得不到微球。復(fù)合微球FTIR和XRD譜圖中只有EC和NPX的特征峰，復(fù)合物的結(jié)晶度隨NPX增加而增加。EC/NPX復(fù)合微球有2個(gè)熱失重過程，分別歸屬于NPX和EC的熱分解，熱穩(wěn)定性較NPX有顯著提高。