ACE2與急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展

邵翰喬 張浩然 王雪靜

【摘要】急性肺損傷（acute lung injury，ALI）及其嚴(yán)重形式急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是臨床常見(jiàn)的危急重癥。隨著研究的深入，一系列研究表明腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）/血管緊張素（1-7）[ angiotensin（1-7），Ang（I-Ⅶ）]/Mas受體軸具有抑制ALI/ARDS炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、肺纖維化的作用。本文綜述了近年來(lái)ACE2與ALI/ARDS的關(guān)系研究進(jìn)展，為其進(jìn)一步研究提供新思路。

【關(guān)鍵詞】血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2;腎素-血管緊張素系統(tǒng);急性肺損傷;急性呼吸窘迫綜合征

ALI與ARDS是嚴(yán)重肺損傷和呼吸衰竭的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)形式。ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制與炎癥反應(yīng)失衡，凝血系統(tǒng)異常，肺泡毛細(xì)血管屏障調(diào)節(jié)障礙有關(guān)。其核心病理理論是肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞等肺內(nèi)效應(yīng)細(xì)胞誘導(dǎo)的急性炎性介質(zhì)過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致肺微血管通透性增高，最終造成嚴(yán)重的彌漫性肺泡損傷。迄今尚無(wú)統(tǒng)一的理論，也未發(fā)現(xiàn)針對(duì)ALI/ARDS的特異性藥物療法。

眾多研究表明RAS是參與ALI/ARDS發(fā)病機(jī)制的重要組成部分，系統(tǒng)或局部ACE2活性失調(diào)是肺部炎性疾病發(fā)生的重要因素。ACE2可能通過(guò)抗炎反應(yīng)，抗細(xì)胞凋亡，抑制肺纖維化三個(gè)方面對(duì)ALI/ARDS有保護(hù)作用。本文就ACE2與ALI/ARDS的關(guān)系進(jìn)行具體闡述，為其進(jìn)一步的研究提供參考。

1 ACE2分布與功能

早在2000年，Donoghue等首次從心室細(xì)胞的cDNA庫(kù)中克隆出ACE的同源蛋白酶ACE2。盡管兩者在活性位點(diǎn)的同源性可以達(dá)到42%，但其生物活性卻截然不同。與ACE不同的是，ACE2具有高度組織特異性。ACE普遍存在于血管中，而人類ACE2則主要是于心臟、肺等組織器官中分布。在人體正常的肺組織中，ACE2主要合成并表達(dá)于Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞以及肺血管平滑肌細(xì)胞。

在RAS中，ACE的主要作用是催化AngⅠ水解為AngⅡ，AngⅡ是一種主要作用于血管緊張素Ⅰ型受體（AT1-R），具有收縮血管及氧化應(yīng)激等生物效應(yīng)的因子。而ACE2的作用更為廣泛，不僅能催化AngⅠ水解成Ang（I-Ⅸ），也可參與催化AngⅡ水解成Ang（I-Ⅶ）。其中Ang（I-Ⅶ）可與G蛋白偶聯(lián)受體Mas結(jié)合，具有擴(kuò)張血管、抑制細(xì)胞凋亡等拮抗AngⅡ的作用。

2 ACE2與ALI/ARDS

2.1 ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制

許多因素可以導(dǎo)致ALI，如病毒感染（SARS-CoV，流感病毒等）、細(xì)菌性肺炎、膿毒癥等。ALI/ARDS的病因主要是肺泡毛細(xì)血管屏障通透性增加，出現(xiàn)肺水腫、肺泡上皮細(xì)胞受損，同時(shí)伴有中性粒細(xì)胞進(jìn)入間質(zhì)和支氣管肺泡腔等急性炎性細(xì)胞聚集現(xiàn)象。研究認(rèn)為中性粒細(xì)胞的活化和聚集是ALI/ARDS進(jìn)展中的關(guān)鍵部分。已有實(shí)驗(yàn)表明：促炎因子、抗炎因子、趨化因子等構(gòu)成的急性炎癥網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)在ALI/ARDS的病理機(jī)制中扮演關(guān)鍵角色。外源性致病因素誘導(dǎo)肺泡中中性粒細(xì)胞大量聚集，并因此產(chǎn)生較多促炎因子和抗炎因子。當(dāng)二者水平失衡時(shí)會(huì)導(dǎo)致宿主肺部嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而損傷肺-血管屏障，為ALI/ARDS的形成奠定了必要的基礎(chǔ)。

2.2 ACE2在ALI/ARDS中的作用

2.2.1 抑制炎癥反應(yīng)

ACE2-Ang（I-Ⅶ）-Mas軸拮抗傳統(tǒng)ACE-AngⅡ-ATR軸，可能是其正常生理作用之一，具有抑制ALI/ARDS過(guò)程中急性炎癥反應(yīng)的作用。Sodhi等人[1]的研究表明ACE2基因敲除小鼠在銅綠假單胞菌感染后，肺部中性粒細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)過(guò)度積累的現(xiàn)象，從而引起炎癥反應(yīng)和肺部損傷。其機(jī)制可能是ACE2能夠抑制STAT3蛋白的活性，進(jìn)一步抑制了白細(xì)胞介素-17（IL-17）介導(dǎo)的信號(hào)通路，從而達(dá)到抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和肺部炎癥的目的。另有研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖（LPS）誘導(dǎo)小鼠ALI的模型中，ALI造模小鼠肺組織中ACE2的mRNA水平和蛋白表達(dá)水平顯著降低。通過(guò)注射ACE2可明顯抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）和IL-6的表達(dá)，減輕肺組織炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)從而抵抗炎癥反應(yīng)，延緩ALI的發(fā)展[2]。Zhang等人[3]在研究中發(fā)現(xiàn)ACE2可抑制核因子κB（NF-κB）通路從而減輕肺部炎癥反應(yīng)和抑制氧化應(yīng)激，治療高氧誘導(dǎo)的ALI/ARDS。

2.2.2 抑制細(xì)胞凋亡

Wang等人在體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，AngⅡ能誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞凋亡，而ACE2具有水解AngⅡ的作用，便推測(cè)ACE2可能具有抗細(xì)胞凋亡的作用[4]。另有諸多研究者發(fā)現(xiàn)ACE2/Ang（I-Ⅶ）具有抑制ALI/ARDS中肺細(xì)胞凋亡作用。Ji等人在博來(lái)霉素所致的小鼠ALI模型中，通過(guò)給予一氧化氮（NO）和ACE2發(fā)現(xiàn)，可顯著降低ALI誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡風(fēng)險(xiǎn)[5]。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)ACE2對(duì)NO誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用。另有研究者在同一ALI模型中發(fā)現(xiàn)ACE2能夠增加小鼠肺中抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，并且不會(huì)改變其基因表達(dá)。機(jī)制主要是ACE2通過(guò)減少抑制Bcl-2翻譯的miRNA-4262，從而增加Bcl-2的表達(dá)并減少肺內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[6]。Li等人[7]在LPS誘導(dǎo)的大鼠ALI模型中發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)的ACE2可顯著抑制LPS誘導(dǎo)的NF-κB的磷酸化來(lái)阻止小鼠肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)。因此可通過(guò)提高ACE2表達(dá)抑制ALI/ARDS的肺細(xì)胞凋亡，從而改善肺損傷。

2.2.3 抑制肺纖維化

約60%的ALI/ARDS患者會(huì)伴有肺纖維化癥狀的發(fā)生，這與過(guò)表達(dá)的AngⅡ激活A(yù)TR，并誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞有絲分裂有關(guān)。其主要機(jī)制是促纖維化基因α-平滑肌動(dòng)蛋白（α-SAM）以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子1（TGF-1）的上調(diào)導(dǎo)致膠原沉積加重，從而引起肺纖維化 [8]。NADPH氧化酶4（NOX4）介導(dǎo)的肺成纖維細(xì)胞分化，是博來(lái)霉素誘導(dǎo)小鼠ALI產(chǎn)生肺纖維化的主要原因[9]。Meng等人在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的大鼠ALI模型中，通過(guò)氣管滴注搭載過(guò)表達(dá)質(zhì)粒的慢病毒促使ACE2過(guò)表達(dá)，明顯抑制了氧化應(yīng)激，改善了肺纖維化的癥狀。此外有研究表明，與野生型小鼠形成鮮明對(duì)比，ACE2基因缺陷的小鼠肺損傷更為嚴(yán)重，重組ACE2和Ang（I-Ⅶ）治療可以減輕肺損傷引起的肺纖維化?？梢?jiàn)ACE2能抑制ALI/ARDS中肺纖維化癥狀。

3 ACE2激動(dòng)劑對(duì)ALI/ARDS的影響

三氮脒（Diminazene，DIZE）是一種分子量較小，具有和ACE2激動(dòng)劑相似結(jié)構(gòu)的化合物。研究表明DIZE可以提高ACE2的表達(dá)，對(duì)多種臟器起到保護(hù)作用。DIZE療法已被證實(shí)可以預(yù)防肺動(dòng)脈高壓，減輕哮喘癥狀、治療心肌梗死后間質(zhì)纖維化等。Li等的研究表明DIZE干預(yù)激活A(yù)CE2-Ang（I-Ⅶ）-Mas軸，從而減輕肢體缺血再灌注導(dǎo)致的ALI[10]。作為一種激活A(yù)CE2的新方法，DIZE表現(xiàn)出良好的益心血管作用和降壓特性。盡管目前部分動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)證明DIZE激動(dòng)ACE2可緩解ALI/ARDS癥狀，但激動(dòng)劑藥物在人體內(nèi)的作用和安全效果尚不明確，有待進(jìn)一步的臨床研究。

4 前景與展望

發(fā)現(xiàn)ACE2至今已近二十年，作為RAS中一個(gè)新興成員，與RAS其他成員之間具有復(fù)雜的動(dòng)態(tài)聯(lián)系。因此要想全面了解ACE2和RAS的關(guān)系還有很長(zhǎng)的路要走。激活A(yù)CE2對(duì)治療ALI/ARDS、肺腫瘤等有廣大的應(yīng)用前景。隨著研究不斷深入以及對(duì)激活A(yù)CE2新藥的研發(fā)，將為肺部疾病治療提供更廣闊的前景。

參考文獻(xiàn)

[1] Sodhi C，Nguyen J，et al.A Dynamic Variation of Pulmonary ACE2 Is Required to Modulate Neutrophilic Inflammation in Response to Pseudomonas aeruginosa Lung Infection in Mice [J].Journal of immunology，2019，203（11）.

[2] Ren song.ACE2 exhibits protective effects against LPS-induced acute lung injury in mice by inhibiting the LPS-TLR4 pathway[J].Experimental and Molecular Pathology，2020，113.

[3] 張士聰，劉向群，陳煥芹，于 昕，顧瓊瓊，王 敏.黃芩苷對(duì)高脂誘發(fā)小鼠動(dòng)脈粥樣硬化NF-κB及ACE2蛋白表達(dá)的影響[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，33（01）：1-4.

[4] 陳 銳，張抒揚(yáng).血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑保護(hù)血管內(nèi)皮功能的機(jī)制[J].中華高血壓雜志，2010，18（01）：31-33.

[5] 呂婷婷.博來(lái)霉素誘導(dǎo)小鼠肺損傷中衰老對(duì)肺泡干細(xì)胞再生能力的影響[D].北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，2019.

[6] H Bao，F(xiàn) Gao，et al.Angiotensin-Converting Enzyme 2 Inhibits Apoptosis of Pulmonary Endothelial Cells During Acute Lung Injury Through Suppressing MiR-4262[J].Cellular Physiology and Biochemistry，2015，37（2）.

[7] Li Y，Zeng Z，et al.Angiotensin-converting enzyme 2 prevents lipopolysaccharide-induced rat acute lung injury via suppressing the ERK1/2 and NF-κB signaling pathways.[J].Scientific reports，2016，6.

[8] 陳 建，曾 莉，陳 剛，何立群.抗纖靈方對(duì)AngⅡ誘導(dǎo)腎纖維化小鼠腎組織α-SMA和Ⅰ型膠原的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2017，32（02）：739-742.

[9] Hecker L，Vittal R et al.NADPH oxidase-4 mediates myofibroblast activation and fibrogenic responses to lung injury.[J].Nature medicine，2009，15（9）.

[10] 李樹(shù)民，王梟鷹，劉 帆，楊秀紅.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2激動(dòng)劑三氮脒減輕小鼠肢體缺血再灌注引發(fā)的肺損傷[J].生理學(xué)報(bào)，2018，70（02）：175-183.