蒙劍芬 馬龍新 高其琛 肖勇 馬中雙 駱愛姝

摘 ?要：目的 ?探討EF（eosinophilic fasciitis，EF）臨床特點(diǎn)，提高風(fēng)濕科醫(yī)生對EF的認(rèn)識以及規(guī)范診治水平。方法 ?分析EF臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果，報(bào)告 1 例EF的病例，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 ?患者為33歲男性，有四肢腫脹硬化及“靜脈溝”表現(xiàn)，伴外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例及數(shù)目，炎性反應(yīng)物增高，高丙種球蛋白血癥，MR可見小腿肌筋膜增厚表現(xiàn)，確診為EF，經(jīng)激素及甲氨蝶呤治療后，患者四肢腫脹硬化改善，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目及比例，炎性反應(yīng)物正常，血IgG水平下降。結(jié)論 ?EF是一種以筋膜彌漫性腫脹硬化為特征的罕見自身免疫性疾病，易與系統(tǒng)性硬化癥相混淆，需仔細(xì)鑒別后進(jìn)行規(guī)范診治。

關(guān)鍵詞：嗜酸性筋膜炎;臨床表現(xiàn);規(guī)范診治

中圖分類號：R593.9 ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ?文章編號：1009-8011（2020）-11-0191-02

嗜酸性筋膜炎（eosinophilic fasciitis，EF），1975年由Shulman首次報(bào)道，故又稱為Shulman病。該病是一種以筋膜纖維化及炎癥浸潤、皮膚水腫硬化、血嗜酸性粒細(xì)胞增多為特征的少見自身免疫性疾病病。迄今為止，EF的病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。目前，該病需在排除其他可引起筋膜炎和嗜酸性粒細(xì)胞增多的疾病基礎(chǔ)上，依靠患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和器械檢查，病理活檢等進(jìn)行綜合分析后進(jìn)行診斷。近期我科收治了1 例EF患者，結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以便增強(qiáng)對該病的早期識別和規(guī)范診治，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 ?病史摘要

患者男，33歲，因“四肢皮膚腫脹硬化6個(gè)月”于2019年3月15日入住風(fēng)濕科。6個(gè)月前患者無誘因出現(xiàn)雙下肢小腿腫痛，伴瘙癢，下肢抬高后腫脹可緩解，未重視。1個(gè)月前患者手部外傷后出現(xiàn)雙手背及前臂腫脹疼痛，逐步出現(xiàn)上述部位皮膚硬化伴膚色變暗，曾至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院擬診“痛風(fēng)”，予靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg/d，皮膚腫痛較前緩解，停用激素后病情反復(fù)，于3月11日至我科門診就診，查：類風(fēng)濕因子陰性、C-反應(yīng)蛋白42.5mg/L、血沉64.0mm/h;抗CCP抗體陰性;自身抗體：抗核抗體滴度1：100，顆粒型，ENA，抗dsDNA陰性;血常規(guī)：白細(xì)胞：6.31×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞比例20.3%（參考值范圍：0.5%～5.0%），嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)：1.28×109/L（參考值范圍：0.02～0.5）;小腿MR：兩側(cè)小腿肌筋膜增厚、小腿周圍軟組織腫脹（圖1），門診擬“四肢硬化待查：嗜酸性筋膜炎？硬皮?。俊笔杖朐?。

患者無雷諾現(xiàn)象，無口干眼干，無面部紅斑等。既往體健。入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏95次/分，血壓145/75mmHg，神清，精神可。心、肺查體（-）。雙手背、雙前臂、雙小腿皮膚腫脹，觸之硬，如板狀。雙側(cè)小腿及手背皮膚顏色偏暗，兩側(cè)前臂有“溝槽征”表現(xiàn)。雙手呈“祈禱征”。腕關(guān)節(jié)處皮膚發(fā)硬，無壓痛，活動度下降。入院后輔助檢查：IgG：30.70g/L（參考值范圍：6.94～16.20）、IgA：4.67g/L（參考值范圍：0.68～3.72）;血細(xì)胞形態(tài)學(xué)正常;抗中性粒細(xì)胞抗體：陰性;左小腿皮膚活檢，病理提示：真皮和皮下組織慢性炎癥，伴間質(zhì)玻璃樣變性，局灶血管壁炎癥，管腔狹窄，血管周圍可見炎細(xì)胞浸潤。結(jié)合患者癥狀體征及輔檢，排除系統(tǒng)性硬化癥，診斷EF。

2 ?方法

治療予甲潑尼龍琥珀酸鈉（生產(chǎn)廠家：國藥集團(tuán)容生制藥有限公司;國藥集團(tuán)容生制藥有限公司;生產(chǎn)批號：19011305）40mg/d，10d后減量至醋酸潑尼松30mg/d（生產(chǎn)廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司;生產(chǎn)批號：181216203），同時(shí)予甲氨喋呤10mg（生產(chǎn)廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司;生產(chǎn)批號：036190301），1次/周。

3 ?結(jié)果

上述治療1個(gè)月后，患者四肢皮膚腫脹發(fā)硬情況好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)提示嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目及比例正常，血沉，C反應(yīng)蛋白恢復(fù)正常，血IgG水平下降。

4 ?討論

EF是一種罕見的以筋膜彌漫性腫脹硬化為特征，可伴嗜酸性粒細(xì)胞增多，高免疫球蛋白及血沉增快的自身免疫性疾病。

該病發(fā)病率低，法國地區(qū)EF的患病率僅為14/100萬[1]，而中國缺乏相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。該病發(fā)病年齡多為中老年人，無明顯性別差異。EF的病因及發(fā)病機(jī)制未完全明確。劇烈的體力勞動或創(chuàng)傷[2-4]，藥物如他汀類藥物，苯妥英鈉，流感疫苗，肝素等可誘發(fā)EF[4-5]。EF可伴發(fā)如自身免疫性甲狀腺炎，原發(fā)性膽汁性膽管炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫性疾病，提示免疫機(jī)制在EF的發(fā)病過程可能發(fā)揮作用[6-8]。外周血的高丙種球蛋白血癥以及某些患者受累筋膜部位的IgG和C3沉積進(jìn)一步支持EF中免疫機(jī)制的參與[9]。受累筋膜主要的浸潤細(xì)胞為巨噬細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞，后者可通過釋放顆粒酶B發(fā)揮細(xì)胞毒作用[10]。此外，EF患者血清及筋膜中金屬蛋白酶的組織抑制劑表達(dá)水平增高，其可使金屬蛋白酶失活進(jìn)而調(diào)控皮膚組織的細(xì)胞外基質(zhì)的含量參與EF的纖維化進(jìn)程[11]。

EF臨床表現(xiàn)為對稱性四肢疼痛性水腫后出現(xiàn)的進(jìn)行性的真皮，皮下脂肪及筋膜層的硬化[12]?；颊呖沙霈F(xiàn)上肢及下肢的受累，而單純的雙下肢受累較單純雙上肢更常見。少數(shù)患者可有手和或足部的受累，但受累范圍常不包括指趾，據(jù)此可與系統(tǒng)性硬化癥相鑒別。由于筋膜及肌層對皮膚真皮層的牽拉，患者可出現(xiàn)“橘皮樣”以及“溝槽征”改變。“溝槽征”又稱靜脈溝，為沿靜脈走行的線樣凹陷，在肢體抬高時(shí)尤為明顯。因前臂筋膜嚴(yán)重的纖維化致肌腱攣縮，可呈現(xiàn)“祈禱征”。

據(jù)報(bào)道63%～86%患者嗜酸性粒細(xì)胞增高，且常在急性期出現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間短，經(jīng)治療后可迅速恢復(fù)正常。50%患者有多克隆高丙球蛋白血癥，血肌酸激酶，醛縮酶可升高。EF患者可出現(xiàn)抗核抗體陽性，但缺乏系統(tǒng)性硬化癥及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的特異性抗體?；顒悠贓F患者受累肢體MR見高信號的增厚筋膜，伴明顯筋膜強(qiáng)化，偶見鄰近筋膜的肌肉和皮下組織的異常。治療前后MR有助于監(jiān)測疾病活動程度和評估治療反應(yīng)，并可指導(dǎo)活檢的最佳位置[12]。全層皮膚，肌肉及筋膜的活檢是診斷EF的金標(biāo)準(zhǔn)。疾病初期見筋膜及皮下組織的水腫，伴淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞，組織細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，其中嗜酸性粒細(xì)胞浸潤最具特異性。疾病的進(jìn)展后出現(xiàn)表皮萎縮，真皮下層及皮下組織膠原束增多，筋膜增厚[12]。

2014年西班牙學(xué)者[2]提出EF分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)在排除系統(tǒng)性硬化癥的基礎(chǔ)上，符合2條主要標(biāo)準(zhǔn)或1條主要標(biāo)準(zhǔn)加2條次要標(biāo)準(zhǔn)，可診斷為EF。主要標(biāo)準(zhǔn)包括：對稱或非對稱，彌漫（四肢、軀干和腹部）或局限（四肢）的皮膚及皮下組織腫脹、硬化和增厚;活檢提示筋膜增厚，伴淋巴和巨噬細(xì)胞浸潤，伴或不伴嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。次要標(biāo)準(zhǔn)：外周血嗜酸性粒細(xì)胞>0.5×109/L;高丙種球蛋白血癥>1.5g/L;肌無力和（或）醛縮酶水平的增高;溝槽征或“橘皮樣改變;T2加權(quán)像呈高信號的肌筋膜。本例患者初有雙下肢小腿腫痛疼痛硬化，后在手部外傷后，出現(xiàn)手背及前臂的腫脹硬化。體檢可見前臂“溝槽征”。實(shí)驗(yàn)室檢查見外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，高丙種球蛋白血癥。小腿MR在T2見高信號的肌筋膜，故而患者EF的診斷明確。本例患者皮膚筋膜活檢未見上述標(biāo)準(zhǔn)表現(xiàn)，與患者活檢位置表淺，未至筋膜層相關(guān)。因此在臨床實(shí)踐中，疑診EF活檢取材需深達(dá)筋膜層?；颊哂须p腕關(guān)節(jié)攣縮以及活動受限，根據(jù)2018年EF診治指南[14]，其病情評分為2分，提示病情嚴(yán)重。

EF的治療推薦使用糖皮質(zhì)激素，初始劑量為0.5～1mg/（kg·d），根據(jù)病情逐步減量。由于缺乏高水平的研究證據(jù)，甲氨蝶呤，霉酚酸酯，環(huán)孢素，硫唑嘌呤等可作為治療選擇，尤其對激素抵抗的難治性患者?；趥€(gè)體化病情，患者可在系統(tǒng)性治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合運(yùn)用局部治療，光療等方法。對于合并關(guān)節(jié)攣縮的患者，初期康復(fù)治療可誘發(fā)疾病活動可能，故而需權(quán)衡利弊，在利大于弊情況下，推薦康復(fù)治療以改善患者肢體的活動度。對難治性患者，氨苯砜，酮替芬，西咪替丁，氯喹，羥氯喹可作為輔助治療藥物。

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