梅 昭 金桂蘭 奚 煒 邢翔飛

1 病例資料

患兒，女，10歲，因“反復皮疹9年余，發(fā)現(xiàn)頸部包塊20余天，伴發(fā)熱1周”入院?；純?歲起頭頸部及軀干間斷出現(xiàn)皮疹，散在癤，伴瘙癢，以濕疹處理，反復發(fā)作；20余天前頸部出現(xiàn)包塊，1周前體溫升高達38.8℃，頸部彩超示下頜下腺淋巴結增大，以急性化膿性腮腺炎收住院。患兒母親對雞蛋過敏。入院查體：體溫 36.7℃，體質量 39 kg，眼距增寬，鼻翼肥大，雙側下頜下腺觸及5.0 cm×4.5 cm包塊，質中，無觸痛(見圖1)；雙側頸部觸及數(shù)枚腫大淋巴結，大如蠶豆；右上臂及右大腿內側觸及數(shù)枚皮下結節(jié)，質中，無破潰。輔助檢查示，血常規(guī)：嗜酸性粒細胞 0.79×109/L(0.02～0.52×109/L)；C反應蛋白 20.50 mg/L，血沉 115 mm/h；胸片：未見明顯異常；右上臂包塊超聲示炎性改變(積膿？)；頸部MRI示淋巴結腫大(部分膿腫形成)。予阿莫西林克拉維酸鉀、阿奇霉素及阿昔洛韋治療，體溫波動在39.0℃。右上臂包塊穿刺液送病原學檢查為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA)；左下頜下腺包塊穿刺病檢見大量中性粒細胞及壞死物，少量淋巴細胞(見圖2)。多學科會診考慮免疫缺陷，建議全外顯子基因檢測。血清總IgE>5 000 kU/L(正常0～59 kU/L)，淋巴細胞亞群中自然殺傷細胞百分比為 1.00%(正常7.92%～33.99%)。患兒體溫控制不佳，依據(jù)藥敏結果換用萬古霉素、莫匹羅星抗感染，胸腺肽增強免疫，體溫漸恢復正常，皮下結節(jié)變軟?；驒z測示STAT3突變基因位于染色體17q21，c1954(G>A)，檢測到E652K取代的錯義突變密碼子GAA變?yōu)锳AA，使STAT3的DNA連接區(qū)652位氨基酸由谷氨酸(Glu)變?yōu)橘嚢彼?(Lys)，該位點遺傳自母親(見圖3)，診斷為原發(fā)性高IgE綜合征。出院后繼續(xù)口服復方新諾明，目前患兒隨訪中，病情尚平穩(wěn)。

圖1 雙側下頜下腺包塊

圖2 左下頜下腺包塊穿刺組織病理(HE×400)

圖3 患兒及父母STAT3基因測序

2 討論

高IgE綜合征(hyper-IgE syndrome，HIES)，即Job綜合征，表現(xiàn)為頑固性濕疹、皮膚和肺部反復化膿性感染、血清高IgE及嗜酸性粒細胞增多等[1]，依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)的HIES評分系統(tǒng)[2]，該患兒NIH評分44分，STATS3基因c.1954(exon21) G>A，錯義突變，可確診為HIES。

HIES為常染色體基因突變，包括顯性遺傳HIES(autosomal dominant hyper-IgE syndrome，AD-HIES)和隱性遺傳HIES(autosomal recessive hyper-IgE syndrome，AR-HIES)，前者與信號轉導與轉錄活化因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)基因突變相關，后者與胞質分裂蛋白8(dedicator of cytokinesis 8，DOCK8)、酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2，TYK2)突變相關[3]。STAT3是Th17細胞發(fā)育必需的轉錄因子及多種細胞因子信號途徑的中心因子，其突變使Th17細胞分化減少，不能分泌IL-17、IL-22，進而使中性粒細胞趨化因子及抗菌肽形成障礙，皮膚和肺部易受金黃色葡萄球菌感染[4]；同時，使IL-5、IL-13增加，促進IgE及嗜酸性粒細胞增高[5]。DOCK8調節(jié)NK細胞產(chǎn)生細胞毒性和細胞因子，其突變使Th1/Th2失衡，導致IL-4、IL-13水平異常增高，易患過敏性疾病。TYK2突變使IL-12介導的IFN-γ減少，導致突變患者對病毒和胞內菌易感[6]。

HIES尚無完全治愈的方法。AD-HIES患者預防使用抗生素或抗真菌藥物可減少感染發(fā)生，但無長期預防用抗生素預后是否獲益的研究；免疫球蛋白、西咪替丁或維生素C可改善濕疹癥狀；各種消毒方法可降低皮膚定植菌引起的感染，如稀釋漂白粉可緩解瘙癢，對遷延不愈的濕疹，可加用糖皮質激素。AR-HIES患者伴有抗體缺陷，應用IFN-γ改善中性粒細胞趨化性，減輕病毒感染或進行造血干細胞移植可能取得較好的療效[7]。

HIES多幼年起病，有慢性濕疹樣皮炎、復發(fā)性肺炎、特殊面容、乳牙滯留和骨骼發(fā)育異常等臨床表現(xiàn)，嗜酸性粒細胞和血清IgE水平顯著升高者，需警惕此病。