談際范，郝秀蘭，尹建藍(lán)，魯花麗，沈宏偉

1.中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 深圳 518107；2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 廣州 510080；3.山東省單縣海吉亞醫(yī)院，山東 菏澤 274300

卵巢顆粒細(xì)胞瘤(ovarian granulosa cell tumor，OGCT)是一種具有顆粒細(xì)胞形態(tài)特征和內(nèi)分泌功能的卵巢性索間質(zhì)腫瘤[1]。按臨床和病理特征，可分為成人型顆粒細(xì)胞瘤(adult granulosa cell tumor，AGCT)和幼年型顆粒細(xì)胞瘤(juvenile granulosa cell tumor，JGCT)，其中JGCT僅占OGCT的5%，是一種罕見且惡性程度極高的腫瘤，常見于年輕女性、臨床癥狀不典型，患者常因體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)腹部包塊或因包塊壓迫引起的下腹不適而就診[2]。

由于JGCT的罕見性和臨床表現(xiàn)多樣性，早期診斷存在一定難度。本文報(bào)道了1例左側(cè)卵巢JGCT，并對現(xiàn)有的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)討論，以探討JGCT的臨床表現(xiàn)、病理特征、診斷、治療及預(yù)后。

1 病例簡介

患者女，20歲，初潮14歲，月經(jīng)周期：6～7 d/30～60 d，量中、鮮紅色、無伴血塊，未婚未育，否認(rèn)性生活史；2016年3月于外院體檢查婦科B超示左側(cè)附件囊液性暗區(qū)，大小約50 mm×31 mm×49 mm，考慮附件囊腫可能，不排除生理性囊腫；自訴偶感下腹隱痛及墜脹感，可自行緩解，無伴發(fā)熱、無異常陰道流血流液等不適，未予進(jìn)一步治療。2017年6月于我院門診復(fù)查婦科B超示左卵巢混合性腫塊，大小約38 mm×28 mm，考慮性索間質(zhì)來源可能(卵泡膜細(xì)胞瘤可能)，右側(cè)卵巢混合型腫塊，待排畸胎瘤；盆腔MR示左側(cè)卵巢腫瘤，考慮性索-間質(zhì)細(xì)胞起源；婦科腫瘤標(biāo)記物、人絨毛膜促性腺激素(HCG)、性激素六項(xiàng)等未見明顯異常。

?？茩z查顯示：肛查示子宮不大，無壓痛，左附件區(qū)可捫及一囊性包塊，大小約4 cm×3 cm、無壓痛、活動(dòng)度可、表面光滑；右附件區(qū)未捫及明顯包塊；直腸壁光滑，未捫及突起、增厚，退指套無染血；術(shù)前、術(shù)后、化療后、術(shù)后隨訪期間實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查結(jié)果如表1所示。

表1 患者術(shù)前、術(shù)后、化療后、術(shù)后隨訪2+年檢驗(yàn)和影像學(xué)檢查結(jié)果

2 治療經(jīng)過

2017年8月因“體檢發(fā)現(xiàn)卵巢腫塊1年余”收入中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科擬行手術(shù)治療，因術(shù)前檢查肝功能異常，予出院就診內(nèi)科，2017年11月再次收入院，術(shù)前輔助檢查均考慮良性腫瘤(卵泡膜細(xì)胞瘤)，結(jié)合患者及家屬意愿要求腹腔鏡治療，遂行腹腔鏡下雙側(cè)卵巢腫瘤剔除術(shù)，術(shù)中見左側(cè)腫塊4 cm×3 cm(圖1)，右側(cè)腫塊3 cm×2 cm，余未見明顯異常。術(shù)中完整剔除雙側(cè)卵巢腫瘤，剖開左側(cè)卵巢腫瘤見豆腐樣組織，送檢冰凍病理示：瘤細(xì)胞卵圓形、部分胞漿透亮、細(xì)胞異型性不明顯，符合卵泡膜細(xì)胞瘤，故未改變術(shù)式及擴(kuò)大手術(shù)范圍；術(shù)后石蠟切片病理示(圖2)：鏡下見瘤細(xì)胞卵圓形，大小形態(tài)較一致，偶見核分裂象，核溝不甚明顯，瘤細(xì)胞呈小團(tuán)巢狀或片狀分布，部分區(qū)域見少量濾泡樣結(jié)構(gòu)。免疫組化(圖3)：瘤細(xì)胞CD99核旁點(diǎn)狀(+)，CK少數(shù)(+)，S-100部分(+)，α-Inhibin(-)，CR(-)，Actin(-)；經(jīng)病理科全科討論，結(jié)合HE形態(tài)及免疫組化結(jié)果，病變符合JGCT。

遂入院行二次手術(shù)，因第一次手術(shù)已有醫(yī)源性播散，故二次手術(shù)無需改腹式，于2017年12月行腹腔鏡下左側(cè)附件+大網(wǎng)膜切除術(shù)(圖4)。術(shù)后病理示：左側(cè)附件及大網(wǎng)膜均未見腫瘤，診斷為左側(cè)卵巢幼年型顆粒細(xì)胞瘤IC期，術(shù)后予腹腔熱灌注+順鉑30 mg×3 d化療，后行4個(gè)周期TP方案輔助化療，具體為：力樸素+奧先達(dá)?；熀箅S訪2+年，患者自訴臨床癥狀消失，月經(jīng)恢復(fù)正常，婦科腫瘤標(biāo)記物、性激素、HCG均未見明顯異常，婦科B超示左側(cè)附件缺如，右側(cè)附件未見明顯異常，繼續(xù)隨訪中。

圖1 左側(cè)卵巢腫瘤

圖2 術(shù)后石蠟切片病理(400×)

圖3 免疫組化

圖4 二次腹腔鏡下左側(cè)附件+大網(wǎng)膜切除術(shù)前

3 討論

JGCT是一種罕見且惡性程度極高的卵巢性索間質(zhì)腫瘤，常見于年輕女性，主要臨床特征是無癥狀性的腹部包塊或因包塊壓迫引起的下腹不適，可伴雌激素增多、刺激引起的一系列相關(guān)癥狀，如性早熟、陰道不規(guī)則流血、閉經(jīng)、子宮增大合并內(nèi)膜增殖性病變等[3-5]。本例患者體檢發(fā)現(xiàn)左側(cè)卵巢包塊，偶感下腹隱痛及墜脹感，可自行緩解，癥狀不典型。

因JGCT的影像學(xué)特征是非特異性的，無法與AGCT及其他卵巢腫瘤(如卵巢囊腫、卵巢囊腺瘤、卵泡膜細(xì)胞瘤等)可靠區(qū)分[6]；近年有研究提出AMH、抑制素b結(jié)合雌激素可作為性索間質(zhì)細(xì)胞瘤特異性標(biāo)志物，但存在一定爭議[7-9]；故臨床依靠影像及實(shí)驗(yàn)室檢查行JGCT的早期診斷存在一定難度。本例患者多次B超均提示性索間質(zhì)來源，考慮卵泡膜細(xì)胞瘤可能，術(shù)前HCG、AFP、雌激素水平均未見明顯升高。

目前病理組織學(xué)特點(diǎn)是診斷JGCT的主要依據(jù)，免疫組化結(jié)果可進(jìn)一步明確診斷。在組織學(xué)表現(xiàn)上，JGCT的細(xì)胞核通常呈圓形、深染，胞質(zhì)豐富、嗜酸性，細(xì)胞核異型性可以非常輕微，也可以很顯著，核分裂象較多，與AGCT相比具有更高的細(xì)胞有絲分裂率，且缺乏AGCT典型的特征Call-Exner體；在免疫組化方 面 ，JGCT 多 對 CD99、CK、calretinin、S-100、α-inhibin和SMA呈陽性免疫反應(yīng)[10-11]，其中，CD99、α-inhibin等免疫組化應(yīng)用廣泛，但其敏感性和特異性不高，可能存在假陰性或假陽性的結(jié)果，給免疫組化的診斷帶來困難，故需結(jié)合其HE形態(tài)才有診斷價(jià)值[12-13]。本例患者HE形態(tài)符合JGCT組織學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合免疫組化結(jié)果，經(jīng)病理全科討論，符合左側(cè)卵巢JGCT。

根據(jù)FIGO建議，對于有生育要求的IA、IB或IC期JGCT患者，主要治療方法是切除單側(cè)卵巢或單側(cè)附件，以保存生育力；對于Ⅱ～Ⅳ期晚期JGCT患者，原發(fā)腫瘤灶及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶需行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。因晚期JGCT患者預(yù)后較差，故建議IC～Ⅳ期年輕JGCT患者，術(shù)后常規(guī)行輔助化療治療，有助于改善預(yù)后、長期緩解作用；有研究顯示，目前基于鉑類化療藥物的輔助治療，總體有效率為63%～80%[14-15]；另外腹腔熱灌注化療[16]能夠?qū)⒕植繜岑熍c腹腔灌注化療聯(lián)合起來，能有效地清除卵巢癌腹腔游離癌細(xì)胞及微小病灶，可降低晚期癌的復(fù)發(fā)率、提高生存期、改善生活質(zhì)量，可考慮臨床推廣使用。

本例患者術(shù)前癥狀不典型，影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查均考慮良性卵巢腫瘤(卵泡膜細(xì)胞瘤)，結(jié)合患者及家屬意見要求行腹腔鏡術(shù)式，術(shù)中冰凍病理示卵泡膜細(xì)胞瘤，因冰凍病理結(jié)果示良性腫瘤，故術(shù)中未擴(kuò)大手術(shù)范圍。術(shù)后石蠟切片病理結(jié)合免疫組化診斷為：左側(cè)卵巢幼年型顆粒細(xì)胞腫瘤IC期，故入院行二次手術(shù)切除左側(cè)附件及大網(wǎng)膜，考慮第一次手術(shù)已有醫(yī)源性播散，同時(shí)腹腔鏡術(shù)式可完整行分期手術(shù)，故二次手術(shù)采用腹腔鏡術(shù)式以減少患者手術(shù)創(chuàng)傷，故行腹腔鏡下左側(cè)附件+大網(wǎng)膜切除術(shù)；術(shù)后先予腹腔熱灌注化療，后行4個(gè)周期TP方案化療；定期隨訪患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)等檢查等，術(shù)后隨訪至今結(jié)檢查果均示正常，未提示腫瘤復(fù)發(fā)。

幼年型顆粒細(xì)胞瘤是一種罕見的卵巢惡性腫瘤，由于其罕見、臨床癥狀不典型、缺乏特異性腫瘤標(biāo)記物及影像學(xué)特征，且冰凍切片常未能確診，故臨床極易誤診。所以建議臨床對于附件區(qū)腫塊考慮性索間質(zhì)來源可能的年輕女性，影像及實(shí)驗(yàn)室檢查未能明確排除惡性腫瘤時(shí)，首選腹式手術(shù)完整切除腫瘤以減少醫(yī)源性播散；如第一次手術(shù)已有醫(yī)源性播散，二次手術(shù)無需改腹式，因腹腔鏡術(shù)式可完整行分期手術(shù)、且減少手術(shù)創(chuàng)傷。另外對于JGCT患者的治療，Ⅰa期可行保留生育手術(shù)后無需化療、預(yù)后較好，然而更晚期的患者需行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)結(jié)合輔助化療治療；本例患者術(shù)后結(jié)合腹腔熱灌注化療+TP方案化療，術(shù)后至今未復(fù)發(fā)，生活質(zhì)量得以改善。