謝小良，褚 琦，陳秀鑾，陳賽昭

(湖南工商大學(xué) 數(shù)學(xué)與統(tǒng)計學(xué)院，湖南 長沙 410205)

一、文獻綜述

疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈過程大致可分為研發(fā)、審批、生產(chǎn)、流通和上市接種5個基本階段，每個階段都存在不同的質(zhì)量安全風(fēng)險。與一般藥品相比，疫苗具有如下公益性：一是對控制傳染病流行、防控疫情蔓延有著十分重要的保障作用。2019年十三屆全國人大常委會第十一次會議表決通過的《中華人民共和國疫苗管理法》，明確規(guī)定疫苗是國家戰(zhàn)略性和公益性產(chǎn)品，是用來預(yù)防和控制傳染病的一個非常有效的公共衛(wèi)生手段。2020年新冠病毒爆發(fā)，成為罕見的肆虐全球的大傳染病，在這樣嚴峻的環(huán)境下，任何無法根治的治療手段都只是暫時有效的。長遠來看，若要遏制病毒進一步擴散，防止疫情卷土重來，最好的辦法就是盡快研發(fā)有效的疫苗，以保證人們的生命安全(嚴景華，2020)[1]。二是涉及公共安全和國家安全。近年來，我國疫苗問題屢屢曝光。2016年3月，山東省公安破獲一件重大非法疫苗案，疫苗未經(jīng)嚴格冷鏈儲存運輸銷往各個省份，嚴重影響了人民群眾的身心健康。2018年長春長生生物科技有限公司生產(chǎn)凍干人用狂犬疫苗的過程中存在記錄造假的行為，該事件曝光后引發(fā)了社會輿論的廣泛關(guān)注，使得公眾對疫苗喪失信任(冷光穎，2020)[2]。因此，查找疫苗監(jiān)管薄弱環(huán)節(jié)與風(fēng)險敏感因素，成為政府、監(jiān)管部門、社會和學(xué)者們關(guān)注的熱點。

國內(nèi)外相關(guān)研究中，有關(guān)疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量安全問題的研究主要集中在如下幾個方面：一是優(yōu)化規(guī)章制度管理保障疫苗質(zhì)量安全的政府行為。2016 年“山東疫苗”事件(趙欣悅，姜柏生，2019)[3]后，國家制定了新的《疫苗流通和預(yù)防接種管理條例》，這項規(guī)定要求疫苗采購只能通過省級公共資源交易平臺進行，規(guī)定疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)直接向縣級疾控機構(gòu)配送二類疫苗，疫苗行業(yè)改為“一票制”，并對企業(yè)規(guī)模、經(jīng)營水平、組織冷鏈運輸?shù)哪芰σ蟾鼑?、更高?018 年“長生疫苗”事件發(fā)生后，習(xí)近平總書記簽發(fā)《中華人民共和國疫苗管理法(征求意見稿)》，對疫苗質(zhì)量安全監(jiān)管提出了更細致、更全面、更嚴格和更規(guī)范的要求，并且對疫苗管理的相關(guān)要求由部門規(guī)章上升到法律的層面，監(jiān)管力度升級，強調(diào)疫苗的戰(zhàn)略性和公益性。二是疫苗安全質(zhì)量風(fēng)險評估研究。2005年由美國、日本和歐盟三方藥品監(jiān)管部門和制藥行業(yè)發(fā)起人要求將質(zhì)量風(fēng)險管理與評估引入到藥品生產(chǎn)過程中。Lorely Milá(2012)[4]將失敗模式效應(yīng)分析法應(yīng)用于評估疫苗制造風(fēng)險。Mila(2010)和Pujol(2013)[5-6]基于質(zhì)量風(fēng)險評估與控制方法，對轉(zhuǎn)基因煙草生產(chǎn)疫苗的生產(chǎn)過程進行質(zhì)量風(fēng)險管理。近年來，雖然我國通過與國外的相關(guān)部門學(xué)習(xí)與交流，將藥品質(zhì)量風(fēng)險管理與評估等內(nèi)容加入到《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》,制定了《生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。但與國外相比，我國藥品質(zhì)量管理與風(fēng)險評估起步較晚，尤其在風(fēng)險評估方面還處在學(xué)習(xí)與實踐階段。張燕(2016)[7]介紹了Tasly Jenner公司如何運用質(zhì)量風(fēng)險評估工具來對疫苗生產(chǎn)過程的質(zhì)量進行風(fēng)險評估與控制研究。田素霞(2018)和李濤(2020)[8-9]分別利用失敗模式影響分析法和質(zhì)量風(fēng)險管理理念，研究疫苗冷鏈運輸過程中的質(zhì)量風(fēng)險。郭瑩(2019)[10]采用歸納總結(jié)及分析評估方法，對疫苗產(chǎn)品生命周期各階段的質(zhì)量風(fēng)險管理進行研究。

綜上所述，國內(nèi)疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量安全的研究，主要集中在疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險防范的政府規(guī)制、疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險的影響因素，以及疫苗質(zhì)量安全突發(fā)事件應(yīng)急處理策略的定性分析上，而從疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈過程定量分析疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險概率的研究極其少見。為此，本文將疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈過程視為一個相互關(guān)聯(lián)、具有一定因果關(guān)系的復(fù)雜系統(tǒng)，通過建立基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)(Bayesian Network,BN)的疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈風(fēng)險評估模型，試圖為國內(nèi)疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險監(jiān)測提出一種有效的預(yù)測和診斷方法，為進一步加強疫苗質(zhì)量安全薄弱環(huán)節(jié)的監(jiān)管，防范疫苗質(zhì)量安全突發(fā)事件的發(fā)生提供決策參考。

二、疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈風(fēng)險評估指標體系

整體而言，我國疫苗管理體系已初步形成。2011年，我國的疫苗管理體系已經(jīng)通過了世界衛(wèi)生組織的評估，并且在2014年通過了復(fù)評。但從近幾年的疫苗問題事件來看，我國疫苗管理體系依然存在“頭重腳輕”的問題，即重審批、輕監(jiān)管。目前我國疫苗監(jiān)督管理包括了上市許可、批簽發(fā)、上市后監(jiān)管(包括監(jiān)測接種后的不良反應(yīng))、實驗室管理、監(jiān)管檢查(GMP)和臨床試驗監(jiān)管6項職能，涵蓋了疫苗從研發(fā)到接種的每個環(huán)節(jié)[11-12]，如圖1所示。

結(jié)合圖1和疫苗監(jiān)管相關(guān)法律規(guī)定及文獻，對每個環(huán)節(jié)的風(fēng)險因素進行分析，最后總結(jié)得到如表1所示的風(fēng)險評估指標體系。

表1 疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量安全風(fēng)險因子(BN節(jié)點)描述

圖1 我國疫苗監(jiān)管職能圖

(一)研發(fā)環(huán)節(jié)

在疫苗的研發(fā)過程中，除了臨床設(shè)計之外，測試程序的軟件必須是高要求、高標準的，進行臨床試驗的實驗室也要符合操作規(guī)范?，F(xiàn)行的優(yōu)良實驗室規(guī)范和優(yōu)良臨床試驗管理規(guī)范，對臨床試驗和實驗室都有詳細的要求，包括疫苗研發(fā)實驗室的人員專業(yè)素養(yǎng)、設(shè)備的操作流程等?；诖?，本文將規(guī)范制定不到位、設(shè)備操作不規(guī)范、實驗環(huán)境不達標、研發(fā)人員專業(yè)素養(yǎng)不高作為本環(huán)節(jié)的風(fēng)險指標。

(二)審批環(huán)節(jié)

審批專家是審評的主體，其第三方立場十分重要。中國藥檢所雷殿良(2002)[13]在剖析法國、美國對生物制品的管理經(jīng)驗時發(fā)現(xiàn)，國外為了確保審評的公正性，杜絕了尋租現(xiàn)象，其生物制品審批采用的是內(nèi)外專家共同審評的模式，并且審評專家不能與企業(yè)存在任何關(guān)系。何閩江(2011)[14]也提出了要專門設(shè)立疫苗的質(zhì)量評估機構(gòu)，要對上市的疫苗進行質(zhì)量評價，從而促進疫苗生產(chǎn)企業(yè)之間的良性競爭。范晨陽等(2007)[15]提出了新的疫苗管理模式，其中包括了成立疫苗管理和論證機構(gòu)，以及實行專家論證等制度。由以上研究可知，審評專家委員會所處的立場、審評人員的技術(shù)能力、專業(yè)水平及責(zé)任心將會對疫苗的審評結(jié)果產(chǎn)生極其重要的影響，因此本文將審批人員的專業(yè)素養(yǎng)不高、審批模式不合理作為本環(huán)節(jié)的風(fēng)險指標。

(三)生產(chǎn)環(huán)節(jié)

2010年出臺的《關(guān)于進一步加強疫苗質(zhì)量安全監(jiān)管工作的通知》中提出，必須加強疫苗生產(chǎn)環(huán)節(jié)監(jiān)管，加強管理疫苗生產(chǎn)工藝、設(shè)施、環(huán)境等，逐步淘汰落后的生產(chǎn)方式，以及存在安全風(fēng)險的防腐劑、輔料等生產(chǎn)的疫苗品種。因此本文將生產(chǎn)設(shè)備故障、生產(chǎn)環(huán)境簡陋、生產(chǎn)工藝不符合規(guī)范和生產(chǎn)的疫苗質(zhì)量不達標作為本環(huán)節(jié)的風(fēng)險指標。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》明確了整個生產(chǎn)過程的安全要素，疫苗生產(chǎn)企業(yè)必須嚴格遵循此規(guī)范進行疫苗生產(chǎn)，包括對實驗室、車間、原材料的嚴格把關(guān)。在這里，企業(yè)對規(guī)則的遵守程度就變得尤為重要，而藥品生產(chǎn)許可證正是對企業(yè)生產(chǎn)疫苗的肯定，因此將藥品生產(chǎn)許可證的持有作為本環(huán)節(jié)的風(fēng)險之一。

(四)流通環(huán)節(jié)

有效性和安全性是衡量疫苗質(zhì)量安全的兩大基礎(chǔ)。相關(guān)專家認為，效價指標不合格的疫苗雖然對人體無害，但是很有可能會影響免疫保護效果，而疫苗效價不合格可能是由于沒有確保冷鏈的完整或是儲存時間超過有效期。疫苗安全性是指在儲存運輸過程中，可能會由于交通事故或是裝卸操作不當(dāng)而導(dǎo)致疫苗產(chǎn)生異常毒性。因此本文將冷鏈“斷鏈”、儲存超過有效期、出庫操作不規(guī)范、發(fā)生交通事故、驗收不規(guī)范，以及批簽發(fā)合格證書的持有作為流通環(huán)節(jié)的風(fēng)險因素。

(五)上市環(huán)節(jié)

許多人認為疫苗到接種完成后就已經(jīng)結(jié)束了，但卻不知道能唯一發(fā)現(xiàn)罕見的嚴重預(yù)防接種不良反應(yīng)的途徑是疫苗上市后不良反應(yīng)監(jiān)測。我國上市后不良反應(yīng)監(jiān)測正處在起步階段，這一環(huán)節(jié)的基本概念、評價標準、技術(shù)操作，以及信息反饋的及時性影響著疫苗安全。除了不良反應(yīng)監(jiān)測產(chǎn)生風(fēng)險，公眾疫苗安全意識、知識強弱也影響著疫苗安全。

三、BN理論

在現(xiàn)代智能技術(shù)中，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)通過構(gòu)建有向無環(huán)圖，以表達因素之間的因果關(guān)系，于是有學(xué)者將貝葉斯網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于評估乳制品冷鏈運輸風(fēng)險、建筑火災(zāi)風(fēng)險和飛行不安全風(fēng)險等[16-18]。根據(jù)因素之間是否存在時間上的風(fēng)險轉(zhuǎn)移關(guān)系，分為靜態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)(BN)和動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)(Dynamic Bayesian Network, DBN)。由于難以準確獲得各個時刻的指標數(shù)據(jù)，因此本文選用BN來評估疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈的風(fēng)險。

BN是依據(jù)貝葉斯統(tǒng)計的思想，從歷史數(shù)據(jù)資料中分析出其中所蘊含規(guī)律信息的一種數(shù)學(xué)模型。BN依據(jù)總體信息、樣本信息和先驗信息來進行統(tǒng)計推斷，在這點上與傳統(tǒng)的經(jīng)典統(tǒng)計學(xué)派有所不同。BN適用于對復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的風(fēng)險評估，它能處理具有因果關(guān)系的復(fù)雜結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，在預(yù)測變量之間相互獨立，以及有限時間內(nèi)概率不隨時間的變化而變化的假設(shè)條件下，將疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險預(yù)測與識別體系用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)表示為：B=(G,P)，其中G=(V,E)，表示有n個節(jié)點V={X1,X2,…,Xn}的有向無環(huán)圖，其中n表示疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量安全風(fēng)險因子所對應(yīng)的節(jié)點數(shù)量，V表示風(fēng)險因子(節(jié)點)的集合，E為風(fēng)險因子之間的直接依賴關(guān)系。

對于?Xi，如果?φ(Xi)，使得給定的φ(Xi)，均有Xi與{X1,X2,…,Xi-1}條件獨立，且φ(Xi)最多包含k(k≤n)個變量，則有(1)：

P{Xi|X1,X2,…,Xi-1}=P[Xi|φ(Xi)]

(1)

這樣就不難得到聯(lián)合分布的分解式(2)：

(2)

當(dāng)所有變量均取對立二分值時，按排列組合原理,(2)式右端所含的獨立參數(shù)最多為n2m個，這樣，相對原來聯(lián)合分布的2n-1個獨立參數(shù)而言，其BN所含參數(shù)更少，模型更簡潔。

四、案例分析

(一)數(shù)據(jù)來源及描述

本文在中國食品藥品檢定研究院等網(wǎng)站中收集2014—2018年國內(nèi)一、二類疫苗每年批簽發(fā)量、銷售額，以及每年國內(nèi)疫苗涉事案件等數(shù)據(jù)，并在python中調(diào)用pyecharts庫對這些指標進行描述性分析。

根據(jù)是否需要自費，疫苗可分為一類、二類疫苗。一類疫苗無需公民自費，它是由政府提供的，而二類疫苗是根據(jù)公民自身意愿需求，是自費接種的疫苗。其中,一類疫苗的生產(chǎn)流通由國家制訂計劃統(tǒng)一公開招標采購，通過省疾控中心的冷鏈運輸系統(tǒng)配送至全省各個接種單位，在各個環(huán)節(jié)中由政府層層把關(guān)；而二類疫苗的生產(chǎn)流通監(jiān)管沒有一類疫苗的監(jiān)管嚴格[19]。一般情況下，二類疫苗先從企業(yè)銷售到省疾控部門，再到市疾控部門、縣疾控部門，層層篩選，最后到達接種點。在新的《疫苗管理法》發(fā)布前，一些接種點為了避免層層銷售的加價情況，選擇跳過疾控部門直接從廠家或經(jīng)銷商購買。

為了避免層層加價的情況而產(chǎn)生的多種流通方式，不法分子應(yīng)運而生。因此二類疫苗的市場占比越大，其生產(chǎn)監(jiān)管存在的風(fēng)險也就越大。本文對一、二類疫苗每年的批簽發(fā)量和銷售額進行數(shù)據(jù)可視化，如圖2、圖3(圖中虛線表示序列的平均值)。

圖3 2014—2018年疫苗銷售額

由圖2、圖3可以得知，對于二類疫苗，2018年的批簽發(fā)量達到五年來的最低值，而銷售額卻達到了五年來的最高值。一類疫苗的批簽發(fā)量和銷售額則逐年降低。這說明二類疫苗在疫苗市場中所占的比重越來越大，質(zhì)量安全風(fēng)險也就隨之增大。

因此針對二類疫苗的全產(chǎn)業(yè)鏈進行質(zhì)量安全風(fēng)險評估，以找出風(fēng)險監(jiān)測重點。在OpenLaw網(wǎng)站收集2014—2018年的涉人用二類疫苗案件，總共有689件，案由描述見圖4。

圖4 2014—2018年涉人用二類疫苗案由圖

(二)構(gòu)建貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型

基于表1確定BN網(wǎng)絡(luò)的輸入節(jié)點，其中，20個二級風(fēng)險指標在貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的最外層，分別作為A、B、C、D、E的父節(jié)點。節(jié)點X表示疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量安全風(fēng)險，這里的疫苗質(zhì)量風(fēng)險指代有效性、安全性受到影響。所有節(jié)點都對應(yīng)兩個相互對應(yīng)的隨機狀態(tài)Y和N：Y表示所描述的事件發(fā)生的概率，N表示未發(fā)生的概率。最后根據(jù)各節(jié)點間的關(guān)系，構(gòu)建如圖5所示的BN網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)模型。

圖5 BN網(wǎng)絡(luò)模型

(三)模型學(xué)習(xí)結(jié)果

將689件案例信息手動轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的數(shù)據(jù)信息，并將這些數(shù)據(jù)輸入模型，利用GeNIe 2.0軟件進行貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)，學(xué)習(xí)的對數(shù)似然值為-325.7263，即模型解釋度高，擬合較好，得到結(jié)果如圖6所示。由結(jié)果可見，疫苗生產(chǎn)環(huán)節(jié)風(fēng)險(C)最高，其次是流通環(huán)節(jié)風(fēng)險(D)和審批環(huán)節(jié)風(fēng)險(B)。在生產(chǎn)環(huán)節(jié)中，生產(chǎn)的疫苗質(zhì)量不達標(C2)的發(fā)生概率最高；在流通環(huán)節(jié)中，冷鏈“斷鏈”(D2)的發(fā)生概率最高；在審批環(huán)節(jié)中，審批人員的專業(yè)素養(yǎng)不高的發(fā)生概率最高。

圖6 貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖

(四)模型敏感性分析

將GeNIe2.0作為敏感度分析的主要工具，得到結(jié)果如圖7所示。圖中節(jié)點顏色越深，代表此節(jié)點的敏感程度越高，對疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險的影響程度也就越大。由圖可知，以節(jié)點X為目標，發(fā)現(xiàn)各個環(huán)節(jié)的敏感程度都較高且相當(dāng)。從二層結(jié)構(gòu)上看，對于審批環(huán)節(jié)B而言，節(jié)點B1(無藥品GMP)的敏感程度遠高于其他節(jié)點。對于生產(chǎn)環(huán)節(jié)C而言，節(jié)點C3(生產(chǎn)設(shè)備故障)的敏感程度要高于其他節(jié)點。對流通環(huán)節(jié)D而言，節(jié)點D3(儲存超出有效期)和D5(交通事故)的敏感程度最高。

圖7 敏感度分析結(jié)果圖

(五)失效模式影響分析

失效模式影響分析(Failure Mode and Effects Analysis,FMEA)是較常用的質(zhì)量風(fēng)險管理工具。FMEA是根據(jù)風(fēng)險因子發(fā)生概率(P)和發(fā)生后的影響程度(L)予以分級的，用數(shù)據(jù)公式表示為：R=P×L，然后根據(jù)R值，風(fēng)險可以分為低風(fēng)險(R≤4)、中等風(fēng)險(R>4，R≤9)、高風(fēng)險(R>9，R≤12)、極高風(fēng)險(R>12)。為了進一步對指標進行分析，本文利用FMEA對各個風(fēng)險因子進行分級，以明確監(jiān)管重點。

根據(jù)BN模型結(jié)果，將風(fēng)險因子發(fā)生概率分為5類：[0,1%]、(1%,2%]、(2%,3%]、(3%,4%]、4%以上，依次賦予評分1～5，代表發(fā)生可能性依次增大。依據(jù)敏感度值，將風(fēng)險因子的影響程度分為5類：0以下、(0,5]、(5,10]、(10,15]、15以上，依次賦予評分1～5，表示發(fā)生影響程度依次增大。隨后計算各個風(fēng)險因子的R值，進行FMEA分析：高風(fēng)險的有審批模式不合理(B2)、審批人員的專業(yè)素養(yǎng)不高(B3)、生產(chǎn)設(shè)備故障(C3)、生產(chǎn)工藝不符合規(guī)范(C5)、無批簽發(fā)合格證(D1)、驗收不規(guī)范(D6)、上市后不良反應(yīng)監(jiān)測不足(E1)、公眾疫苗安全知識弱(E2)，其余都為中等風(fēng)險。

五、研究結(jié)論

本文主要從疫苗的研發(fā)、審批、生產(chǎn)、流通、上市使用這五個環(huán)節(jié)出發(fā)，構(gòu)建疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量安全風(fēng)險評估指標體系，隨后建立基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險預(yù)警模型，找出疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險監(jiān)測的痛點，為相關(guān)部門提供決策參考。主要結(jié)論有以下三個方面：(1)在這五個環(huán)節(jié)中，風(fēng)險最大的依次是生產(chǎn)、流通、審批，在各個環(huán)節(jié)節(jié)點的子節(jié)點中，發(fā)生概率最高的分別是生產(chǎn)的疫苗質(zhì)量不達標、冷鏈“斷鏈”、審批人員專業(yè)素養(yǎng)不高。(2)進行敏感度分析發(fā)現(xiàn)，對于審批、生產(chǎn)、流通環(huán)節(jié)，敏感度最高的分別是無藥品GMP、生產(chǎn)設(shè)備故障、儲存超過有效期、交通事故，說明這些風(fēng)險因素對于疫苗質(zhì)量安全影響最大，一旦發(fā)生，極有可能造成不可挽回的損失。(3)通過FMEA分析，風(fēng)險監(jiān)測重點為審批模式是否合理、審批人員是否專業(yè)、生產(chǎn)工藝是否規(guī)范、生產(chǎn)設(shè)備是否及時維護、是否持有批簽發(fā)合格證、疫苗驗收是否規(guī)范、上市后不良反應(yīng)的監(jiān)測是否到位以及公眾對疫苗安全知識認識是否全面等。

通過以上研究，對政府及相關(guān)部門提出如下對策建議：(1)對不法疫苗商販建立嚴格的懲罰體系，對有損疫苗質(zhì)量的行為做出嚴肅的處理。(2)生產(chǎn)企業(yè)要加強內(nèi)部監(jiān)管，普及法律知識，積極開展自查自糾活動。生產(chǎn)人員必須嚴格按照疫苗生產(chǎn)規(guī)程制造疫苗，以確保疫苗的質(zhì)量。(3)對流通環(huán)節(jié)中的儲存和運輸環(huán)節(jié)進行嚴格監(jiān)督，建立有效的電子監(jiān)管和溫度控制措施，并加強對冷鏈設(shè)備的維護和人員的培養(yǎng)，保障疫苗上市前的最后一步。(4)向公眾普及疫苗安全知識等。