劉香芳，蔡 婕，滕文兵，倪穗琴

(廣州市第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，廣州 510180)

1 病例資料

2 ADRs關(guān)聯(lián)性評估

表1 伏立康唑致癲發(fā)作及精神障礙的諾氏藥品不良反應(yīng)評估結(jié)果

3 文獻(xiàn)分析

3.2 伏立康唑致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADRs的機(jī)制 伏立康唑致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADRs的具體機(jī)制目前尚不明確，大多研究認(rèn)為與伏立康唑在體內(nèi)的血藥濃度有關(guān)，多數(shù)神經(jīng)毒性不良事件發(fā)生在血藥濃度較高時(shí)[9]。薈萃分析結(jié)果顯示，伏立康唑血藥谷濃度>5.5 mg/L時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)約為谷濃度<5.5 mg/L時(shí)的2.7倍，而谷濃度>4 mg/L出現(xiàn)神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)約為谷濃度<4 mg/L時(shí)的5倍[10]。伏立康唑在體內(nèi)能夠通過血-腦屏障進(jìn)入腦脊液，過高的血藥濃度易引發(fā)精神癥狀。有研究表明，伏立康唑血藥谷濃度>5.5 mg/L時(shí)，出現(xiàn)精神癥狀的概率達(dá)31%[11]。本例患者在停用伏立康唑2 d后測血藥谷濃度為6.63 mg/L，可見其穩(wěn)態(tài)谷濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了5.5 mg/L。

3.3 引起伏立康唑血藥濃度升高的因素 伏立康唑的血藥濃度變化受多種因素的影響，包括遺傳變異、年齡、疾病的嚴(yán)重程度、合并用藥和肝功能等。其中CYP2C19基因的遺傳多態(tài)性被認(rèn)為具有重要的影響作用[12]。Mikus等[13]報(bào)道亞洲人中CYP2C19 *2、*3和*17等位基因突變頻率分別為30%、5%和1%～40%。伏立康唑藥品說明書指出，與正常代謝者相比，CYP2C19弱代謝者體內(nèi)伏立康唑暴露量平均高出4倍，而中度代謝者暴露量高出2倍。本例患者為CYP2C19中度代謝者，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的伏立康唑，血藥濃度明顯超過正常范圍，與藥品說明書中的提示一致。

3.4 伏立康唑中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADRs的防治措施 伏立康唑的血藥濃度與中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性直接相關(guān)，治療藥物濃度監(jiān)測是保障用藥安全的重要手段[14]。據(jù)報(bào)道，監(jiān)測伏立康唑血藥濃度可減少由于藥物不良事件引起的停藥[15]。最佳的治療血藥濃度尚未確定，但一般推薦1～5.5 mg/L。伏立康唑治療的初始藥物劑量可以根據(jù)患者的CYP2C19基因型來選擇。一般給予伏立康唑負(fù)荷劑量后24 h內(nèi)，或者給予維持劑量6 d后，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，進(jìn)行個(gè)體化用藥應(yīng)使藥物濃度控制在1～5.5 mg/L，以保證治療的安全性和有效性[12]。

伏立康唑引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀一般不需要特殊治療，在停藥后患者可迅速好轉(zhuǎn)且無后遺癥。但是許多患者必須繼續(xù)使用藥物，可以將給藥途徑由靜脈給藥轉(zhuǎn)換為口服給藥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用通常也會消失[8]。因此，對于某些危重患者，可以在停止靜脈用藥之前嘗試伏立康唑口服用藥。在某些情況下，伏立康唑引起的ADRs在繼續(xù)治療時(shí)會自動消失[16]。